調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg) 已被確定為一種抗炎性T細(xì)胞群,，在維持免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME) 方面起著至關(guān)重要的作用。乳酸是癌癥中的重要代謝物,，與腫瘤預(yù)后,、轉(zhuǎn)移和總生存期有關(guān)。2019年芝加哥大學(xué)趙英明教授課題組首次報(bào)道了組蛋白上賴氨酸殘基上發(fā)現(xiàn)乳酸化修飾,，后續(xù)的研究表明乳酸化修飾在細(xì)胞重編程,、神經(jīng)興奮，腫瘤發(fā)生和糖代謝等方面發(fā)揮著重要的生物功能,。而乳酸對(duì)Treg細(xì)胞的影響及其潛在機(jī)制尚不清楚,。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂凌教授團(tuán)隊(duì)在Cell 經(jīng)典子刊Cell Reports上發(fā)表了題為Tumor metabolite lactate promotes tumorigenesis by modulating MOESIN lactylation and enhancing TGF-β signaling in regulatory T cells 的最新文章,，揭示了腫瘤中,，代謝物乳酸通過(guò)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞中MOESIN蛋白的乳酸化，增強(qiáng)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)影響腫瘤微環(huán)境,，促進(jìn)腫瘤發(fā)生的全新機(jī)制,。景杰抗體PTMab?為該研究提供了乳酸化泛抗體 (PTM-1401RM) 及乳酸化特異性位點(diǎn)定制抗體。

研究首先探究了腫瘤代謝物對(duì)Treg細(xì)胞的影響,，選擇了幾種常見(jiàn)的TME分子,，如嘧啶，嘌呤,，乙酰和乳酸鹽,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳酸增加FOXP3的表達(dá)并增強(qiáng)Treg細(xì)胞功能,。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)觀察到乳酸在炎癥環(huán)境中維持Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能。使用乳酸脫氫酶抑制劑 (LDHi) 驗(yàn)證了乳酸減少后抑制TME中Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,。

圖1 乳酸在炎癥環(huán)境中維持Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能

研究者進(jìn)一步通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索到與免疫密切相關(guān)的乳酸化相關(guān)蛋白質(zhì)與4個(gè)乳酸化位點(diǎn),，定制了4種乳酸化特異性位點(diǎn)抗體，分別為DDX58蛋白中的K851,，IDO蛋白中的K363,，HMGB1蛋白中的K114和MOESIN蛋白中的K72,。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳酸鹽通過(guò)Lys72殘基處MOESIN的乳酸化來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能,。

圖2 乳酸鹽通過(guò)Lys72殘基處MOESIN的乳酸化來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能

為了進(jìn)一步分析細(xì)胞Treg誘導(dǎo)中乳酸化機(jī)制，研究者通過(guò)使用三維建模預(yù)測(cè)乳酸化修飾前后的MOESIN結(jié)構(gòu)推斷Lys72乳酸化對(duì)MOESIN結(jié)構(gòu)和功能的潛在影響,。由于TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)與FOXP3密切相關(guān),，研究者分別分析了MOESIN乳酸化對(duì)TGF-βRI和TGF-βRII的影響?；诮Y(jié)構(gòu)特征,，MOESIN蛋白在蛋白-蛋白對(duì)接后與TGF-βRI和TGF-βRII相互作用較好。通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了Lys72處MOESIN的乳酸化通過(guò)TGF-βRI而不是TGF-βRII增強(qiáng)了TGF-β信號(hào)傳導(dǎo),。

圖3 Lys72處MOESIN的乳酸化通過(guò)TGF-βR增強(qiáng)Tgf-β信號(hào)傳導(dǎo)

接下來(lái),，研究者探討了降低TME中的乳酸濃度是否可以通過(guò)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中加入抗PD-1與LDHi治療相結(jié)合來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤PD-1阻斷療法。結(jié)果顯示且抗PD-1治療有反應(yīng)的肝細(xì)胞癌患者,，其Treg細(xì)胞中MOESIN蛋白乳酸化水平低于無(wú)反應(yīng)個(gè)體,。表明乳酸脫氫酶抑制劑與抗PD-1的聯(lián)合治療可增強(qiáng)其抗腫瘤作用。

圖4 抗PD-1治療有反應(yīng)的個(gè)體的MOESIN乳酸化水平低于無(wú)反應(yīng)者

綜上所述,，該研究提出了乳酸鹽通過(guò)MOESIN中Lys72的乳酸化來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生,，進(jìn)而改善MOESIN與TGF-βI和下游SMAD3信號(hào)傳導(dǎo)的相互作用的新機(jī)制，這為通過(guò)靶向Treg細(xì)胞為癌癥免疫治療提供了新的理論基礎(chǔ),。