基本信息

a、b? 先證者,，三角臉,、高鼻梁、鼻小柱低垂,、人中短,；c? 先證者，雙手拇指略寬,、第五指短,；d、e? 先證者母親,，三角臉,、高鼻梁、鼻小柱低垂,、人中短,；f? 先證者母親，雙手拇指寬,、第五指短

圖1? 先證者及其母親面部及手部特征

實(shí)際年齡9歲7月齡,，骨齡5歲

圖2? 先證者初診時(shí)骨齡

因患兒存在嚴(yán)重生長(zhǎng)落后及生長(zhǎng)激素缺乏,，給予重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療，隨訪2年余,，用藥后第1年身高增長(zhǎng)10 cm,，第2年起身高增長(zhǎng)速率下降至每年6.4 cm，之后自行停藥,，電話隨訪得知患兒停藥2個(gè)月身高共增長(zhǎng)0.5 cm,。

患兒母親為足月順產(chǎn)，出生體重及身長(zhǎng)不詳,，生長(zhǎng)發(fā)育過程中無(wú)明顯矮小,。成人身高159 cm，語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,，智力正常,，求學(xué)及就業(yè)均正常，否認(rèn)高血壓,、心臟病,、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟疾病等病史,。體格檢查：體態(tài)勻稱,，睫毛長(zhǎng)，鼻梁長(zhǎng),，鼻小柱低垂,，人中短，心,、肺,、腹、神經(jīng)系統(tǒng)及外生殖器查體未見異常,，雙手拇指寬,，第五指短，余骨骼查體無(wú)異常,?；純耗赣H面部特征及雙手特點(diǎn)見圖1d、e,、f,，基因測(cè)序結(jié)果見圖3。

討  論

FHS（OMIM：136140）也稱Pelletier-Leisti綜合征,，是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳病,，最初在美國(guó)報(bào)告2例患者，并因此命名,。到目前為止,，全球只報(bào)道了100余例，其中大多是散發(fā)病例,，偶有家族性發(fā)病的報(bào)道,，本文為國(guó)內(nèi)首次報(bào)告FHS家系。

FHS是由于位于染色體16p11.2上的SRCAP基因突變引起的,，SRCAP基因編碼SRCAP蛋白,，SRCAP蛋白是一種 SNF-2相關(guān)的染色質(zhì)重塑因子，作為CREB結(jié)合蛋白的輔助激活因子,，在染色質(zhì)重塑,、基因表達(dá)、DNA損傷反應(yīng)及細(xì)胞分裂等方面起著關(guān)鍵作用,。Hood等在2012年首次報(bào)告了13例FHS患者的基因結(jié)果,，提示在SRCAP基因外顯子34的一個(gè)小區(qū)域內(nèi)攜帶截?cái)嗤蛔儯純壕鶠樾律蛔?。Nikkel等進(jìn)一步完善了FHS的臨床譜,，描述了52例SCRAP基因突變的患者（包括Hood等先前報(bào)告的13例患者），并在兩對(duì)母女中證明了該病系常染色體顯性遺傳,。Seifert等的研究結(jié)果證實(shí)除34號(hào)外顯子外,，SRCAP基因的第33號(hào)外顯子也可能受到致病突變的影響。本文先證者及其母親均為c.8242C＞T雜合突變,，為無(wú)義突變,，該突變?cè)趤喼奕巳褐袑偈状螆?bào)道,。Nikkel等曾報(bào)告過一對(duì)白種人母女存在相同的突變，該突變位點(diǎn)是目前為止惟一引起2個(gè)家系發(fā)病的位點(diǎn),。

FHS的典型臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為身材矮小,、骨齡延遲、語(yǔ)言發(fā)育遲緩及特殊的面部特征,。身材矮小常為該病就診的首要原因,，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)約94.1%的患者存在身材矮小，未經(jīng)治療的男性患者終身高多在130~150 cm,，女性患者終身高多在130~145 cm,。但也有女性成人身高156 cm的報(bào)道，另Ala-Mello等報(bào)告的1例男性患者,，14歲時(shí)身高與平均值僅相差0.7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,，預(yù)測(cè)成人身高為168 cm。本文先證者即因矮小就診,，但先證者母親成人身高為159 cm,，無(wú)矮小表現(xiàn)，體現(xiàn)了FHS患者身高的差異性,。FHS患者在幼兒期通常存在骨齡明顯延遲,，但在6~12歲，尤其是10~12歲可逐漸趨于正常,。然而,，本文先證者在最后1次行骨齡檢查時(shí)（11歲4月齡），骨齡僅為6歲,，仍明顯落后于實(shí)際年齡,，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)骨齡變化情況。

語(yǔ)言發(fā)育遲緩是本病另一重要特征,，部分患者伴有鼻音或聲音高尖,。本文先證者存在明顯語(yǔ)言發(fā)育遲緩，但先證者母親語(yǔ)言發(fā)育無(wú)明顯異常,。特殊的面部特征是該綜合征最為顯著的特征,，被認(rèn)為是診斷FHS的先決條件，主要表現(xiàn)為三角臉,、眼窩深陷,、長(zhǎng)睫毛、大鼻孔,、鼻小柱低垂,、短人中、薄嘴唇及低耳位等，這些面部特征在兒童期表現(xiàn)的比較典型,，隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸變得不明顯,。本文先證者及先證者母親外觀比較相似，符合FHS大部分面部特征,。除了上述表現(xiàn)外,，F(xiàn)HS患者還可能有輕到中度智力障礙、大運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后,、骨骼異常、先天性心臟病,、胃腸動(dòng)力異常,、泌尿生殖異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等表現(xiàn),。不同F(xiàn)HS個(gè)體間臨床表型差異很大,，通過分析既往報(bào)道經(jīng)基因?qū)W檢測(cè)確診FSH患者的臨床特征，未發(fā)現(xiàn)FHS患者基因型和臨床表型之間存在相關(guān)性,。本研究中先證者和母親突變位點(diǎn)相同,，但臨床表現(xiàn)差別很大。先證者的臨床癥狀較為典型,，而母親雖具有FHS的特征面容,，但身高、語(yǔ)言發(fā)育及智力正常,，且無(wú)心血管,、消化、泌尿生殖及神經(jīng)系統(tǒng)等的異常,。與本文母子擁有相同突變位點(diǎn)的由White等報(bào)告的另一對(duì)母女臨床表現(xiàn)亦不十分典型,，母親癥狀更為輕微，故未被確定診斷,，后經(jīng)基因?qū)W檢查方確診為FHS,。目前尚不能清楚解釋親代與子代臨床表現(xiàn)存在差異的原因，不能除外與基因外顯率不同有關(guān),。

改善身高常常是FHS患兒最主要治療目標(biāo),，2001年rhGH首次應(yīng)用于FHS患兒，之后雖陸續(xù)有FHS患兒接受rhGH治療,，但其有效性很少被評(píng)估或報(bào)道,。目前除本研究中描述的先證者外，文獻(xiàn)共報(bào)道了21例患者的療效,。這是一個(gè)異質(zhì)性的群體,，治療周期和劑量各不相同，此外患兒開始治療時(shí)亦處于不同的年齡和青春期水平,，盡管有這些限制,，但是大多數(shù)患者的生長(zhǎng)速度加快,，身高的標(biāo)準(zhǔn)差也有所增加。其中有3例女性FHS患者合并中樞性性早熟,，這3例患者聯(lián)合應(yīng)用rhGH和促性腺激素釋放激素類似物治療后均達(dá)到了正常身高水平,，其中2例追蹤到了成人身高，分別為154 cm（-1.8 SD）和156.1 cm（-1.2 SD）,。Nagasaki等的研究卻發(fā)現(xiàn)患兒經(jīng)過2年的rhGH治療后生長(zhǎng)速率并沒有得到提升,，14歲時(shí)身高僅137 cm（-3.6 SD）。Homma等報(bào)告的病例中有1例應(yīng)用rhGH治療4.1年的患者,，其終身高并沒有得到改善,。另外還有一部分患者，rhGH治療的效果隨用藥時(shí)間發(fā)生改變,，比如Wiltshire等報(bào)告的患者,，雖然在用藥前6個(gè)月出現(xiàn)生長(zhǎng)追趕，但之后生長(zhǎng)速率又恢復(fù)到了用藥之前的水平,。García等的研究得到了相似的結(jié)論,，患兒在應(yīng)用rhGH的最初2年身高增長(zhǎng)0.7 SD，但之后生長(zhǎng)速率逐漸下降,，身高遠(yuǎn)低于患兒的靶身高,。近期一項(xiàng)研究指出，不能根據(jù)患者生長(zhǎng)激素水平或基因突變類型判斷rhGH的治療效果,，這與本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的結(jié)果一致,。且經(jīng)文獻(xiàn)分析得出，rhGH的劑量及治療持續(xù)的時(shí)間與是否合并GHD及基因突變的類型亦無(wú)關(guān)聯(lián),。

關(guān)于rhGH治療的安全性,，目前大部分研究未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，但也有少數(shù)報(bào)道提出了rhGH可能引起的不良反應(yīng),。Wiltshire等報(bào)告有患兒應(yīng)用rhGH治療3年后出現(xiàn)脊髓栓系,，建議在應(yīng)用rhGH期間常規(guī)進(jìn)行下肢神經(jīng)系統(tǒng)檢查。Paluzzi等報(bào)告了1例應(yīng)用rhGH治療9年的患者,，在用藥第9年出現(xiàn)動(dòng)脈瘤破裂,，二者是否有關(guān)聯(lián)尚不確定。亦有報(bào)道指出,，患兒因出現(xiàn)腎病綜合征并伴有彌漫性局灶性腎病硬化而停用rhGH,。本文先證者在用藥后第1年身高增長(zhǎng)良好，用藥第2年生長(zhǎng)速率開始下降,，但仍高于用藥前水平,，小量增加rhGH劑量后生長(zhǎng)速率有所改善，自行停藥后生長(zhǎng)速率明顯下降，用藥過程中無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生,，可考慮繼續(xù)予患兒應(yīng)用rhGH治療,，并可適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，但需密切監(jiān)測(cè)患兒身高增長(zhǎng)速率及藥物安全性,。本例患兒提示FHS患兒應(yīng)用rhGH治療時(shí)效果因人而異,，需根據(jù)患兒生長(zhǎng)曲線給予個(gè)體化治療，更提示對(duì)病因不明確的矮小患兒需詳細(xì)追問現(xiàn)病史,、既往史及家族史,，仔細(xì)查體，同時(shí)有必要對(duì)患兒家長(zhǎng)進(jìn)行病史詢問及查體,，尤其應(yīng)對(duì)rhGH治療效果不佳的患兒給予重視,，進(jìn)行基因?qū)W檢測(cè)十分必要。

除改善身高外,，對(duì)FHS 患兒需早期進(jìn)行特殊教育及職業(yè)培訓(xùn)，加強(qiáng)對(duì)語(yǔ)言及溝通的管理,；對(duì)存在行為問題者需轉(zhuǎn)診給心理學(xué)專家進(jìn)行診治,。如患兒出現(xiàn)視力或聽力異常、骨科并發(fā)癥,、癲癇,、腎臟疾病、心血管疾病等則需到相應(yīng)科室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療,。

綜上所述,，F(xiàn)HS屬罕見的常染色體顯性遺傳病，多為散發(fā)病例,，家系發(fā)病少見,。該病常以身材矮小及語(yǔ)言發(fā)育落后為首發(fā)癥狀，對(duì)于有特征性臨床表現(xiàn)的患者應(yīng)進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以明確診斷,。另外,，在臨床中矮小的患者需要被兒科醫(yī)師充分重視，尤其是生長(zhǎng)激素治療效果不顯著的患者,，要積極查找矮小原因,，做到精準(zhǔn)醫(yī)療，避免誤診及漏診,，合理使用rhGH,。