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摘要

本文開(kāi)發(fā)和應(yīng)用用于生物序列分析的隱馬爾可夫模型和HMM。它包含多個(gè)和成對(duì)序列比對(duì),、模型構(gòu)建和參數(shù)優(yōu)化,、文件導(dǎo)入/導(dǎo)出、實(shí)現(xiàn)條件序列概率的前向,、后向和 Viterbi 算法,、基于樹(shù)的序列加權(quán)和序列模擬的功能。

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介紹

隱馬爾可夫模型 (HMM) 是計(jì)算生物學(xué)中許多最重要任務(wù)的基礎(chǔ),，包括多序列比對(duì),、基因組注釋以及越來(lái)越多的序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜索。最初是為語(yǔ)音識(shí)別算法開(kāi)發(fā)的,，由于計(jì)算能力的進(jìn)步使得完全概率分析代替啟發(fā)式近似成為可能,，因此它們?cè)诜肿由飳W(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用急劇增加。

在這里,，我們展示了  用于在 R 環(huán)境中分析隱馬爾可夫模型,。

隱馬爾可夫模型

隱馬爾可夫模型是一個(gè)序列或一組序列的概率數(shù)據(jù)生成機(jī)制。它由 _狀態(tài)_網(wǎng)絡(luò)描繪,，其值特定于每個(gè)狀態(tài),。這些狀態(tài)由一組互連的 _轉(zhuǎn)換概率_遍歷，其中包括保持在任何給定狀態(tài)的概率以及轉(zhuǎn)換到每個(gè)其他連接狀態(tài)的概率,。

Durbin et al (1998) 第 3.2 章給出了一個(gè)簡(jiǎn)單 HMM 的例子,。一個(gè)假想的賭場(chǎng)有兩個(gè)骰子，一個(gè)公平的,，一個(gè)加權(quán)的,。公平骰子從字母表 {1, 2, 3, 4, 5, 6} 中以相等的概率發(fā)出（每個(gè) 1/6）。加權(quán)骰子擲出“6”的概率為 0.5,，而其他 5 個(gè)的概率為 0.1,。如果莊家有公平骰子，他可能會(huì)在每次擲骰后以 0.05 的概率偷偷切換到裝好的骰子,，留下 95% 的機(jī)會(huì)保留公平骰子,。或者,，如果他有加權(quán)的骰子,，他將以 0.1 的概率切換回公平骰子，或者更有可能以 0.9 的概率保留加權(quán)骰子,。

這個(gè)例子可以用一個(gè)簡(jiǎn)單的兩態(tài)隱馬爾可夫模型來(lái)表示,。以下代碼手動(dòng)構(gòu)建和繪制“HMM”對(duì)象。

### 定義轉(zhuǎn)移概率矩陣A

diamnsames(A) <- lidst(from = sdtatases, to = statddes)

### 定義概率矩陣 E

dimnsdamesas(E) <- aslist(sdtateass = stasdates\[-1\])

### 創(chuàng)建 HMM 對(duì)象

 圖 1：不誠(chéng)實(shí)賭場(chǎng)示例的簡(jiǎn)單隱馬爾可夫模型,。 plot方法將轉(zhuǎn)換概率描述為加權(quán)線,。在這個(gè)例子中沒(méi)有模擬開(kāi)始/結(jié)束狀態(tài),。

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PYTHON用時(shí)變馬爾可夫區(qū)制轉(zhuǎn)換（MARKOV REGIME SWITCHING）自回歸模型分析經(jīng)濟(jì)時(shí)間序列

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對(duì)于一系列觀察到的擲骰，我們可以使用維特比算法建立最可能的隱狀態(tài)序列（包括最有可能發(fā)生骰子切換的時(shí)間）,。在 Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章給出的示例中,，觀察到的 300 次滾動(dòng)的序列為：

一些可觀察到的 6 簇表明加載的骰子在某個(gè)階段出現(xiàn)了，但是骰子切換是什么時(shí)候發(fā)生的呢,？在下面的代碼中,，Viterbi 算法用于在給定模型的情況下找到最可能的隱狀態(tài)序列。

 c("Fd", "La")\[mastch(namdes(casasinao), c("Fsair", "Loasadded"))\]

### 找到預(yù)測(cè)路徑

viat1 <- Vitedsbi(xasd)

預(yù)測(cè) <- c("Fa", "aL")\[vist1$dpaath + 1\]

### 注意輸出維特比對(duì)象的路徑元素是一個(gè)整數(shù)向量

將預(yù)測(cè)路徑與實(shí)際隱序列進(jìn)行比較,，Viterbi 算法并不遙遠(yuǎn)：

我們還可以使用 forward 和/或 backward 算法計(jì)算給定模型的序列的完整概率和后驗(yàn)概率：

casasino.dspost <asd- posterassdior(xa, asdcasino)plot(1:300, saseq(0, 1, lasdength.ouast = 300)

 圖 2：300 次擲骰子的后驗(yàn)狀態(tài)概率,。 這條線顯示了骰子在每次擲骰時(shí)都是公平的后驗(yàn)概率，而灰色矩形顯示了使用加載骰子的實(shí)際周期,。有關(guān)詳細(xì)信息,，請(qǐng)參見(jiàn) Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章。

從序列數(shù)據(jù)中導(dǎo)出 HMM

從一組訓(xùn)練序列構(gòu)建HMM ,。以下代碼從我們的單個(gè)擲骰子序列及其已知狀態(tài)路徑（存儲(chǔ)為序列的“名稱”屬性）中派生出一個(gè)簡(jiǎn)單的 HMM,。

yajd <- dergsiveHMhM(lissffgtd(cadsfihnos), logshasdpfgace = FALSE)plosgt(y, teagghxteasfdxp = 1.5)### 可選擇將轉(zhuǎn)換概率添加為文本tedhsaxt(xda = 0.02, yad = 0.5, ladbelass = roasdund(ya$Aa\["Fasir", "Fadir"\], 2))

圖 3：從 300 次擲骰子序列派生的簡(jiǎn)單 HMM,。 如圖 所示,，轉(zhuǎn)換概率顯示為加權(quán)線，發(fā)射概率顯示為水平灰色條,。

盡管訓(xùn)練數(shù)據(jù)僅由一個(gè)序列組成,，但這似乎與實(shí)際模型相當(dāng)接近。人們通常會(huì)從許多此類序列的列表中導(dǎo)出 HMM（因此輸入?yún)?shù)是列表而不是向量的原因）,，但為清楚起見(jiàn),，此示例已簡(jiǎn)化。

HMM隱馬爾可夫模型

Profile HMM馬爾可夫模型是標(biāo)準(zhǔn) HMM 的擴(kuò)展,，其中轉(zhuǎn)移概率是 _特定于位置的_,。也就是說(shuō)，它們可以在序列中的每個(gè)點(diǎn)發(fā)生變化,。這些模型通常比其簡(jiǎn)單的 HMM 模型具有更多的參數(shù),，但對(duì)于序列分析可能非常強(qiáng)大。Profile HMM 的前身通常是多序列比對(duì),。

圖 4 將上面列出的三種狀態(tài)類型分別顯示為圓形,、菱形和矩形。這些狀態(tài)由圖中的加權(quán)線所示的轉(zhuǎn)移概率鏈接,。

考慮來(lái)自 Durbin 等人 (1998) 第 5.3 章的氨基酸序列的小部分比對(duì)：

data(gloasdbins)gldobinasds

位置特定模式包括在位置 1 觀察到“V”和在位置 3 觀察到“A”或“G”的高概率,。

以下代碼從 globin 數(shù)據(jù)派生出 HMM 輪廓并繪制模型：

glsosdbgnss.PsdHMMf <- divfgsesPHMM(glns, resiufes = "AMaIsdfNO", pdfntss = "Laplsaace")

圖 4：源自部分珠蛋白序列比對(duì)的HMM。 

匹配狀態(tài)顯示為矩形,，插入狀態(tài)顯示為菱形,，刪除狀態(tài)顯示為圓形,。灰色水平條表示模型中每個(gè)位置的字母表（在本例中為氨基酸字母表）中每個(gè)殘基的發(fā)射概率,。刪除狀態(tài)中的數(shù)字只是模型模塊編號(hào),，而插入狀態(tài)中的數(shù)字是在下一個(gè)發(fā)射周期保持在當(dāng)前插入狀態(tài)的概率。在必要時(shí)對(duì)線進(jìn)行加權(quán)和定向,，以反映狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率,。大的“B”和“E”標(biāo)簽分別代表靜默開(kāi)始和結(jié)束狀態(tài)。

我們可以通過(guò)計(jì)算該序列在模型中的最優(yōu)路徑來(lái)證明這一點(diǎn),，同樣使用維特比算法：

padaath <- Vitferbi(glsdosbinsd.PsHMM, glodbdins\["GsLB1d_GLYsDI", \])$patdhpdatsh

Viterbi 對(duì)象的“路徑”元素是一個(gè)整數(shù)向量,，其元素取值為 0（“刪除”）、1（“匹配”）或 2（“插入”）,。路徑可以更直觀地表示為字符而不是索引,，如下所示：

c("D", "M", "I")\[pgatsh + 1\]

請(qǐng)注意，向每個(gè)路徑元素添加 1 只是為了將 C/C++ 索引樣式（從 0 開(kāi)始）轉(zhuǎn)換為 R 的樣式,。

序列模擬

為了模擬隨機(jī)變化的數(shù)據(jù),。例如，以下代碼模擬了來(lái)自小珠蛋白 HMM 的 10 個(gè)隨機(jī)序列的列表：

siasdm <- ldist(lfenhgsth = 10)suppressWarffnings(RNGvghjerhhjion("3.5.0"))

kfor(i in 1:10) shim\[\[i\]\] <- genkerate(globihhgkjknks.PHhMM, size = 20)

sihmg

模型訓(xùn)練

使用 Baum Welch 或 Viterbi 訓(xùn)練算法優(yōu)化模型參數(shù),。train兩者都是迭代細(xì)化算法,；前者不依賴于多序列比對(duì)，但通常比后者慢得多,。通過(guò)指定并行處理的“cores”參數(shù),，可以進(jìn)一步加快 Viterbi 訓(xùn)練操作。訓(xùn)練算法的最佳選擇通常取決于問(wèn)題的性質(zhì)和可用的計(jì)算資源,。

以下代碼使用 Baum Welch 算法在上一步中模擬的序列訓(xùn)練小珠蛋白輪廓 HMM,。

glosf.sdPHjMlM <- trdaisn(glogbfhhjins.PHMM, sigm, metjghodh= "BaughmghWelch", 

                       dk'lelt;aLL = 0.01, sejqweig;lhklkjts = NULL)

該操作需要 7 次期望最大化迭代才能收斂到指定的 delta 對(duì)數(shù)似然閾值 0.01。

序列比對(duì)

使用上述 迭代模型訓(xùn)練方法,，可以生成高質(zhì)量的多序列比對(duì),。然后以通常的方式將序列與模型對(duì)齊以產(chǎn)生對(duì)齊。

在最后一個(gè)示例中,，我們將解構(gòu)原始珠蛋白對(duì)齊并使用原始 PHMM 作為指導(dǎo)重新對(duì)齊序列,。

globdins <- unaffalign(globgsins)align(globinjjs, model = globinhs.PHsgMM, seqwjeighjts = NULL, resjidues = "AMINO")

請(qǐng)注意，列名顯示了沿模型的漸進(jìn)位置,，以及預(yù)測(cè)插入狀態(tài)已發(fā)出殘基的位置（例如序列 7 的第 4 和第 5 個(gè)殘基）,。

參考

德賓、理查德,、肖恩·埃迪,、安德斯·克羅和格雷姆·米奇森。1998. _生物序列分析：蛋白質(zhì)和核酸的概率模型_,。劍橋：劍橋大學(xué)出版社,。