表皮生長因子受體(EGFR)在調(diào)節(jié)細胞增殖,、分化、遷移,、存活和粘附中起關(guān)鍵作用,，EGFR的過度表達或變異促進了腫瘤的進展。針對EGFR的分子靶向藥物主要包括,，小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和大分子的單克隆抗體(mAbs)[1-2],。

單克隆抗體藥物（例如：西妥昔單抗和Panitumumab）用于臨床腫瘤治療，具有特異性強副作用少等優(yōu)點,，但近年來研究報道,，EGFR基因突變，下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子KRAS，BRAF等基因的突變,，以及不依賴于EGFR活化的下游信號通路的異常激活等機制,，可能會導(dǎo)致單抗藥物療效較差以及患者耐藥[3-5]。

因此,，仍需開發(fā)更有效和針對性更強的EGFR分子靶向藥物,，用于臨床腫瘤患者的個體化治療。

近日,，中山大學腫瘤研究中心的徐瑞華院長及研究團隊報告了一項1期非隨機臨床試驗結(jié)果：國產(chǎn)新型抗體偶聯(lián)藥物MRG003,，用于EGFR陽性的鼻咽癌（NPC）和頭頸部晚期鱗狀細胞癌（SCCHN）患者的治療時，客觀緩解率（ORR）分別達到44%和40%,，表現(xiàn)出可控的安全性和有希望的抗腫瘤活性[6],！

論文首頁截圖

MRG003是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。ADC是一類新興的癌癥治療藥物,，利用了多種作用機制來提高藥物療效并降低不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴重程度[7],。

MRG003由三部分組成：1）抗EGFR單克隆抗體；2）強效細胞毒性小分子,，單甲基奧瑞他汀E（MMAE）,；3）蛋白酶可降解的纈氨酸-瓜氨酸接頭，用于偶聯(lián)單克隆抗體和MMAE小分子藥物,。

MRG003的作用機制為：單抗載體特異性識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的EGFR,，通過EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞，并在蛋白酶的作用下,，釋放小分子藥物MMAE,，MMAE結(jié)合胞內(nèi)微管蛋白并抑制微管蛋白聚合，從而阻斷多種細胞生理功能,，抑制腫瘤細胞增殖并導(dǎo)致腫瘤細胞死亡,。

MRG003藥理作用機制

了解藥物機理之后，讓我們來看看整體試驗如何開展吧,！

這項非隨機開放標簽,、單臂、1期,、多中心的實體腫瘤研究分為2部分,，1a期和1b期。1a期評估MRG003的安全性和最大耐受劑量,，1b期評估MRG003在EGFR陽性患者中的抗腫瘤活性,。

研究1a期招募了22名晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤的難治性患者，包括2名SCCHN患者,、3名NPC患者,、15名結(jié)直腸癌（CRC）患者,、1名食管癌患者和1名十二指腸癌患者。前2個低劑量隊列（0.1mg/kg和0.3mg/kg）遵循改進的加速滴定劑量遞增設(shè)計,，隨后的6個隊列遵循傳統(tǒng)的3+3劑量遞增設(shè)計,，MRG003的劑量分別為0.6、1.0,、1.5,、2.0、2.5和2.5mg/kg,，患者每3周接受一次靜脈滴注給藥,。

在1a期試驗中確定了MRG003的使用劑量，為2.5mg/kg,。接下來,，1b期招募了39例EGFR陽性患者，包括13名SCCHN患者,、14名NPC患者和12名CRC患者,，MRG003的給藥劑量統(tǒng)一為2.5mg/kg,。研究人員在1a和1b期研究中,，均評估了不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生情況，以及治療應(yīng)答情況,。

安全性結(jié)果表明,，89%的AEs與MRG003治療相關(guān)，大多數(shù)AEs為1-2級,。最常報告的AE是皮疹和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高,，各占39%。在1a和1b階段,，19名患者（31%）出現(xiàn)3級或更高級別的治療相關(guān)AE,，其中低鈉血癥（8%）、白細胞減少癥（7%）和中性粒細胞減少癥（5%）最常被報道,。

在1a期,，1名患者經(jīng)歷了4級SAE，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥,，隨后出現(xiàn)5級SAE肺部感染,。在1b期，1名患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥,，隨后出現(xiàn)敗血癥和高血糖高滲非酮癥綜合征,，最終死于多器官衰竭。

抗腫瘤活性結(jié)果表明：在1a期,，1例患者達到部分緩解（PR）,，5例患者處于疾病穩(wěn)定期（SD）,，13例患者疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為4.5%（1/22）和27.3%（6/22）,。EGFR陽性患者的ORR和DCR分別為11.1%和66.7%,。

1a期患者腫瘤疾病控制情況

在1b期，27例患者（69%）進行了療效評估：8名患者達到PR,，12名患者達到SD,，7名患者處于PD，ORR和DCR分別為20.5%（8/39）和51.3%（20/39）,。SCCHN,、NPC和CRC患者的ORR分別為40%、44%和0%,，DCR分別為100%,、89%和25%。

1b期腫瘤患者疾病控制情況

在1b期,，所有患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.6個月,。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為2.8個月，SCCHN,、NPC和CRC的PFS分別為2.8個月,、4.0個月和1.2個月。只有SCCHN隊列達到中位總生存期（OS）,，為11.8個月,。

1b期患者總體生存曲線及持續(xù)響應(yīng)時間生存曲線

以上結(jié)果表明，MRG003的藥物安全性是可控的,，大部分AEs程度較輕,，在MRG003治療期間觀察到皮疹、瘙癢和其他皮膚毒性相關(guān)的AE頻率,，低于西妥昔單抗或Panitumumab用于治療時出現(xiàn)相關(guān)AEs的頻率[8],。兩例患者死亡的原因可能與單甲基奧瑞他汀E相關(guān)，這表明在臨床實踐中應(yīng)密切監(jiān)測和控制MRG003的血液學毒性作用,。

而SCCHN和NPC患者的ORR和DCR,，均顯示了MRG003良好的抗腫瘤活性，有希望用于臨床實踐,，針對晚期SCCHN和NPC患者的2期臨床試驗已經(jīng)啟動,。但MRG003治療CRC的結(jié)果并不足以支持進一步的研究。

然而,，這項研究也存在一些不足,，樣本量較小，結(jié)果需要在更大樣本的隊列中進一步證實,。并且,，MRG003的最佳給藥方案以及風險和效益比需要進一步研究,。相信在不久的將來，更多成熟的EGFR分子靶向藥物能夠面向臨床使用,，為腫瘤治療提供更為安全,，高效的藥物選擇方案。