引言

拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SSC)關(guān)于膿毒癥和膿毒性休克管理的國際指南建議盡早開始液體復(fù)蘇,、給予廣譜抗菌藥物,，并在膿毒性休克患者中使用一線升壓藥去甲腎上腺素,。膿毒性休克患者的炎癥狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮糖萼脫落，導(dǎo)致通透性增加,、微循環(huán)功能障礙和血管麻痹,。復(fù)蘇液體仍然是通過恢復(fù)血管內(nèi)容量,、心輸出量和氧輸送來減輕膿毒性休克中血流動(dòng)力學(xué)損害的一線療法。然而,，復(fù)蘇液體的效果會(huì)在30-60min內(nèi)消退,，當(dāng)需要更多針對(duì)疾病的治療(如血管加壓藥和抗菌藥物)時(shí)限制了其重復(fù)應(yīng)用的益處。在膿毒癥和膿毒性休克患者中快速開始抗菌治療的重要性已得到充分證實(shí),，并且對(duì)于膿毒性休克患者,，每延遲1h抗菌藥物給藥與較差的預(yù)后密切相關(guān)。因此,，在明確或疑似膿毒癥的第1h內(nèi)開始使用抗菌藥物是必要的,。

膿毒性休克初始治療除了復(fù)蘇液體和抗菌藥物外，SSC指南沒有就血管活性藥物和糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)提供明確建議,，從而導(dǎo)致臨床實(shí)踐上的差異,。臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到患者對(duì)膿毒性休克治療的反應(yīng)是存在差異的，因此很難制定普遍的建議,。本文就當(dāng)前血管加壓治療和糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)的研究作一綜述并描繪了目前的知識(shí)空白，以及開始這些治療的考慮因素(圖1),。目的是為床邊臨床醫(yī)生提供指導(dǎo),，以幫助進(jìn)行適當(dāng)時(shí)機(jī)的干預(yù)。

圖1 SSC指南關(guān)于血管加壓藥和糖皮質(zhì)激素使用時(shí)機(jī)的知識(shí)空白和相關(guān)建議（基于80kg體重）

升壓藥治療的時(shí)機(jī)

SSC指南推薦去甲腎上腺素作為膿毒性休克的一線血管加壓藥,。當(dāng)無法達(dá)到目標(biāo)平均動(dòng)脈壓(MAP)時(shí),，建議加用血管加壓素而不是增加去甲腎上腺素劑量。對(duì)于盡管使用去甲腎上腺素和血管加壓素但MAP水平仍不達(dá)標(biāo)的患者,，腎上腺素是推薦的替代品,。盡管有足夠的復(fù)蘇，但在有心功能不全和持續(xù)低灌注的膿毒性休克患者中,，可在去甲腎上腺素的基礎(chǔ)上加用多巴酚丁胺,。盡管多巴胺以前在糾正低血壓方面發(fā)揮了主要作用，但證據(jù)卻相反,，與去甲腎上腺素相比,，薈萃分析顯示其病死率增加。再加上高劑量多巴胺對(duì)心肌的過度β刺激會(huì)導(dǎo)致不良心律失常,，這限制了多巴胺在膿毒性休克中的應(yīng)用,，僅限于其他兒茶酚胺(去甲腎上腺素或腎上腺素)不可用時(shí)。雖然指南強(qiáng)烈推薦使用去甲腎上腺素作為膿毒性休克的一線血管活性藥物,，但比較可用的二線藥物的數(shù)據(jù)有限,。因此，應(yīng)使用基于血管活性藥物治療藥理學(xué),、所需藥效學(xué)作用和患者特征的個(gè)體化方法來決定血管活性藥物治療方案,。

雖然“高劑量”兒茶酚胺的真正定義仍然存在爭(zhēng)議,，但有證據(jù)表明去甲腎上腺素單藥治療在一系列超治療劑量范圍內(nèi)會(huì)造成傷害。必須考慮血管加壓藥治療的風(fēng)險(xiǎn),，并應(yīng)使用最低有效劑量,，因?yàn)槎囗?xiàng)評(píng)估表明，較高的兒茶酚胺劑量,，尤其是超過0.5-1ug/kg/min的劑量,，與不良反應(yīng)和病死率獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)評(píng)估需要大劑量血管加壓藥的膿毒性休克患者生存率的回顧性研究報(bào)告提示,，與病死率增加相關(guān)的基于體重的血管加壓藥平均劑量(敏感性為73%,，特異性為74%)>0.75ug/kg/min。因此,，早期多模式升壓藥治療的基本原則強(qiáng)調(diào)在休克時(shí)間線的早期使用多種升壓藥,，而不必在當(dāng)某種升壓藥無效后使用。在這里,，較少的兒茶酚胺和更多的輔助治療環(huán)境將被認(rèn)為是有益的,。需要注意的是，即使對(duì)于去甲腎上腺素等特定的血管加壓藥,，文獻(xiàn)中關(guān)于劑量的報(bào)告也不一致,。總的來說,，研究報(bào)告了可互換使用重酒石酸去甲腎上腺素,、去甲腎上腺素堿和去甲腎上腺素鹽酸鹽的劑量。這些產(chǎn)品每單位攜帶不同的去甲腎上腺素基礎(chǔ)劑量,，這增加了報(bào)告最佳劑量以啟動(dòng)血管活性藥物的復(fù)雜性,。

在膿毒性休克中早期使用血管加壓藥的一個(gè)關(guān)鍵方面是與充分液體復(fù)蘇的相互作用。CHASERS研究評(píng)估了血管加壓藥的使用和液體給藥,，在這個(gè)多中心,、前瞻性、觀察性隊(duì)列中,，結(jié)果顯示,，休克前6h內(nèi)增加血管加壓藥劑量強(qiáng)度(VDI)則30d住院病死率增加，VDI定義為在所有血管加壓藥中輸注的等效去甲腎上腺素的總血管加壓藥劑量,。隨著VDI的增加,，前24h病死率仍然較高，其中血管加壓藥的中位劑量為8.5ug/min去甲腎上腺素當(dāng)量(相當(dāng)于80kg患者的0.1ug/kg/min),。有趣的是,，接受至少2000mL的液體量減弱了VDI與病死率增加之間的關(guān)聯(lián)。此外，早期高VDI,，定義為在前6h內(nèi)開始使用血管加壓藥和VDI≥15ug/min去甲腎上腺素當(dāng)量,，與早期低VDI相比病死率更低。雖然這項(xiàng)研究沒有評(píng)估基于體重的血管加壓藥劑量,，但在80kg的患者中,，15ug/min的去甲腎上腺素當(dāng)量相當(dāng)于大約0.2ug/kg/min。重要的是,，CHASERS研究中的所有這些分析都針對(duì)疾病因素的嚴(yán)重程度進(jìn)行了調(diào)整,，例如APACHEIII評(píng)分、合并癥和其他復(fù)蘇干預(yù)措施,。相比之下,，最近發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性、多中心,、觀察性研究根據(jù)與液體復(fù)蘇相關(guān)的血管加壓時(shí)間將患者分為早期和晚期血管加壓組,。在這項(xiàng)傾向匹配分析中，如果在液體輸注后1h內(nèi)開始使用升壓藥,，則28d病死率的風(fēng)險(xiǎn)更大(47.7%對(duì)33.6%,；p?=0.013)。雖然兩組都接受了超過30mL/kg的液體,，但在確認(rèn)休克后6h內(nèi),，晚期血管加壓藥組的液體量更大(33.4±21.0vs.38.0±15.7mL/kg；P=0.046),，本研究未報(bào)告血管加壓藥的劑量,。需要未來的研究來評(píng)估膿毒癥中液體和血管加壓藥啟動(dòng)與限制性液體策略之間的關(guān)系,。雖然目前還不能確定理想液體復(fù)蘇的閾值,，但適當(dāng)?shù)难軆?nèi)復(fù)蘇似乎可以減少血管加壓藥劑量與病死率之間的關(guān)系。

平衡血管加壓藥和限制兒茶酚胺劑量之間的需求,，引發(fā)了對(duì)膿毒性休克和持續(xù)性低血壓患者開始血管加壓藥的時(shí)間的質(zhì)疑,。膿毒性休克重癥患者的低血壓與病死率和器官系統(tǒng)損傷密切相關(guān)。不管對(duì)兒茶酚胺劑量過高的擔(dān)憂如何,，去甲腎上腺素的啟動(dòng)對(duì)于膿毒性休克是實(shí)現(xiàn)MAP目標(biāo)和恢復(fù)重要器官灌注的基礎(chǔ),。當(dāng)延遲時(shí)，尤其是超過6h,，患者似乎需要更長(zhǎng)時(shí)間的血管加壓藥,，導(dǎo)致未解決的休克。確定啟動(dòng)血管加壓藥的確切時(shí)間具有挑戰(zhàn)性,。有人提出,，低舒張壓(DAP)反映血管張力的喪失和全身血管舒張。然而，DAP傳統(tǒng)上并未納入膿毒性休克的定義,，其效用值得進(jìn)一步研究,。一項(xiàng)評(píng)估血管加壓藥開始之前和開始時(shí)DAP與心率(舒張性休克指數(shù)，DSI)之間比率的研究報(bào)告稱,，DSI的增加與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),，并且DSI可用于指導(dǎo)開始血管加壓藥的適當(dāng)時(shí)間治療。

應(yīng)考慮早期和積極使用血管加壓藥,，其得到多項(xiàng)研究的支持,，這些研究指出延遲治療與病死率增加之間存在關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)與2018年SSC 1h Bundle一致,，該bundle建議在容量復(fù)蘇期間或之后的第1h內(nèi)使用升壓藥治療,。一項(xiàng)小型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)脑缙诳咕幬锖蛯?shí)現(xiàn)充分的全身灌注(而不是寬松的血管加壓藥治療)與器官功能的改善有關(guān),。然而,，隨后的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血管加壓藥治療延遲會(huì)惡化臨床結(jié)果,，包括病死率,。一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素起始時(shí)間每延遲1h,，病死率就會(huì)增加5.3%,。鑒于先前回顧性研究的局限性，CENSER試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心,、前瞻性,、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了隨機(jī)接受早期低劑量去甲腎上腺素或安慰劑的患者休克控制率,。休克控制率定義為持續(xù)平均動(dòng)脈壓至少為65mmHg,，并有充分灌注的證據(jù)。早期血管加壓藥組在1.5h接受去甲腎上腺素,，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為3h,。早期血管加壓藥組76.1%的患者在6h時(shí)達(dá)到休克控制，而標(biāo)準(zhǔn)組為48.4%(P?<0.001),。雖然28d病死率沒有差異,，但早期去甲腎上腺素組的心源性肺水腫和新發(fā)心律失常的發(fā)生率較低。此外,，早期的血管加壓藥可以通過增強(qiáng)液體的作用和避免液體超負(fù)荷來限制液體正平衡在膿毒性休克中的有害影響,。在一項(xiàng)針對(duì)膿毒性休克患者的回顧性研究中，在復(fù)蘇的前2h內(nèi)接受去甲腎上腺素的患者接受的液體少于接受延遲血管加壓藥的患者,。去甲腎上腺素應(yīng)及早開始使用,，最好在休克發(fā)作后1h內(nèi)使用，并在充分液體復(fù)蘇后使用。

輔助血管加壓藥治療開始時(shí)間

1.血管加壓素

血管加壓素是一種非兒茶酚胺血管活性藥,，對(duì)血管加壓素-1(V1)受體具有藥理活性,，可引起血管收縮和V2介導(dǎo)的抗利尿活性。具有里程碑意義的VASST研究比較了血管加壓素和去甲腎上腺素與單獨(dú)去甲腎上腺素的使用的療效,?？傮w而言，兩組之間的28d病死率沒有差異(35.4%的血管加壓素vs.39.3%的去甲腎上腺素),。然而,，亞組分析發(fā)現(xiàn)，在不太嚴(yán)重的膿毒性休克患者中使用血管加壓素可以降低病死率,，這些患者是隨機(jī)分組時(shí)去甲腎上腺素劑量≤15ug/min和隨機(jī)分組時(shí)乳酸濃度≤1.4mmol/L的患者,。隨后,，與去甲腎上腺素單藥治療相比,，在去甲腎上腺素的前4h內(nèi)啟動(dòng)的早期血管加壓素的單中心,、前瞻性、開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示更快地實(shí)現(xiàn)和維持目標(biāo)MAP,。實(shí)現(xiàn)目標(biāo)MAP和減少兒茶酚胺劑量需求一直是使用血管加壓素的一致發(fā)現(xiàn),，并且也與改善結(jié)果相關(guān)。最近的一項(xiàng)回顧性觀察評(píng)估發(fā)現(xiàn),，在調(diào)整SOFA評(píng)分,、APACHEIII評(píng)分、兒茶酚胺劑量后,，在開始使用血管加壓素后6h達(dá)到積極的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(發(fā)生在45.4%的血管加壓素接受者中)與降低ICU病死率獨(dú)立相關(guān)(OR0.51,；95% CI0.35–0.76)。這些研究結(jié)果表明,，早期使用血管加壓素可能是有益的,，并且可以針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)繼續(xù)使用。

與單獨(dú)接受去甲腎上腺素相比,，當(dāng)隨機(jī)分組的去甲腎上腺素劑量≤15ug/min時(shí),，VASST顯示血管加壓素組的病死率降低,。僅評(píng)估血管加壓素的觀察性分析顯示出類似的趨勢(shì),。一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，血管加壓素開始時(shí)的去甲腎上腺素等效劑量與ICU病死率的增加獨(dú)立相關(guān)(OR,，3.14,；95% CI1.36–7.28)。此外,，最近的一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn),，在調(diào)整疾病嚴(yán)重程度協(xié)變量(包括SOFA評(píng)分和APACHEIII評(píng)分)后，血管加壓素起始時(shí)間時(shí)去甲腎上腺素當(dāng)量劑量低于60ug/min的情況下每增加10ug/min，住院病死率的幾率增加20.7%(OR,，1.21,；95% CI1.09–1.34)。在血管加壓素開始時(shí),，當(dāng)去甲腎上腺素當(dāng)量劑量超過60ug/min時(shí),，未檢測(cè)到相關(guān)性。關(guān)于臨床標(biāo)志物乳酸,，數(shù)據(jù)顯示與ICU病死率增加有關(guān),，這取決于血管加壓素開始的時(shí)間(OR，1.10,；95% CI1.04–1.18),。一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在休克后12h開始使用血管加壓素時(shí),，乳酸濃度每增加1mmol/L,，院內(nèi)病死率的幾率就會(huì)增加18%。相比之下,，VASST研究和上述回顧性評(píng)估并未發(fā)現(xiàn)從休克到開始使用血管加壓素的時(shí)間(以h為單位)與臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián),。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)患者使用低去甲腎上腺素當(dāng)量劑量或乳酸濃度低時(shí),，應(yīng)開始使用血管加壓素,，而不是延遲治療直至臨床標(biāo)志物顯著升高(表明病情更嚴(yán)重)。早期血管加壓素的益處可能是由于其涉及內(nèi)分泌替代的機(jī)制,，因?yàn)橐阎芗訅核厮皆诘脱獕汉笱杆俳档?。第二個(gè)理由可能是其節(jié)省去甲腎上腺素，限制了免疫調(diào)節(jié)作用和去甲腎上腺素的暴露,。無論如何,，應(yīng)該努力盡早開始使用血管加壓素，而不是延遲治療,。

去甲腎上腺素當(dāng)量劑量和乳酸濃度是重要的標(biāo)志物,，可用于幫助確定膿毒性休克患者何時(shí)開始使用血管加壓素。然而,，目前尚不清楚一個(gè)標(biāo)記是否比另一個(gè)更具預(yù)測(cè)性,，或者如何同時(shí)利用這兩個(gè)標(biāo)記。2021年版的SSC指南支持這些主題,，并建議在未達(dá)到目標(biāo)MAP的患者中在去甲腎上腺素的基礎(chǔ)上加用血管加壓素,，而不是增加去甲腎上腺素的劑量。在臨床上,，在床邊,，特別是如果乳酸濃度不容易獲得或最近沒有被抽取,，似乎去甲腎上腺素等效劑量可能是更容易使用的標(biāo)志物，應(yīng)在劑量超過10-15ug/min之前考慮開始血管加壓素(80kg患者為0.1–0.2ug/kg/min),。

2.血管緊張素Ⅱ

血管緊張素II是由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)裂解血管緊張素I產(chǎn)生的八肽,，對(duì)血管緊張素II1型受體具有高親和力。刺激外周血管平滑肌上的這種G蛋白偶聯(lián)受體會(huì)導(dǎo)致醛固酮分泌,、內(nèi)源性血管加壓素釋放以及直接的動(dòng)脈和靜脈血管收縮,。在ATHOS-3研究中，患者出現(xiàn)難治性休克,，在入組時(shí)需要至少0.2ug/kg/min的去甲腎上腺素等效物,，中位數(shù)為0.34ug/kg/min。隨后,，早期的上市后評(píng)估表明,，血管緊張素II的臨床應(yīng)用與ATHOS-3不一致。這些研究包括所有接受血管緊張素II治療的血管擴(kuò)張性休克患者,，其中大多數(shù)患有膿毒性休克,。血管緊張素啟動(dòng)時(shí)的背景血管升壓藥需求為0.58ug/kg/min和0.55ug/kg/min，遠(yuǎn)高于ATHOS-3研究,。

在ATHOS-3中,，接受血管緊張素II的患者中有69.9%達(dá)到了主要的血流動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，而標(biāo)準(zhǔn)治療組這一比例為23.4%(OR,，7.95,；95% CI4.76–13.3，P?<0.001),。上市后評(píng)估中也發(fā)現(xiàn)了類似的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性(WieruszewskI等人,，67%；Smith等人,，80.1%),，盡管定義各不相同。然而,，在分析中,，與無反應(yīng)者相比，對(duì)血管緊張素II有陽性血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)者在30d時(shí)死亡的可能性較小(風(fēng)險(xiǎn)比HR0.50,；95% CI0.35–0.71,，P?<0.001)。此外,，血清乳酸濃度較低的患者更可能對(duì)血管緊張素II產(chǎn)生積極的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(OR,，1.11/mmol/L,；95% CI1.05-1.17,，P?<0.001)并有30d存活 (病死率HR0.94,，每mmol/L；95% CI0.91–0.96,，P?<0.001),。當(dāng)按基線血管升壓藥需求二分類時(shí)，如果基線血管升壓藥需求較低(<0.5ug/kg/min),，ATHOS-3中的血管緊張素II受體更有可能達(dá)到血壓目標(biāo),。考慮到上市后環(huán)境中對(duì)血管升壓藥的基線要求,，注意到更大的血管升壓藥節(jié)約效應(yīng),。這在需要<0.2ug/kg/min的患者中更為明顯(3h的平均差異，-97.7%,；95% CI-171.7至-23.8%,，P?=0.01)，但結(jié)果仍然適用于<0.3ug/ kg/min,，盡管程度較輕(3h時(shí)的平均差異,，-68.3%；95% CI-133.5至 -3.0%,，P?=0.04),。這些數(shù)據(jù)表明，血管緊張素II的應(yīng)用具有最大的早期成功機(jī)會(huì),，并且在休克不太嚴(yán)重時(shí)對(duì)結(jié)局產(chǎn)生積極影響,。

在ATHOS-3研究中，與安慰劑相比,，血管緊張素II組患者在3h內(nèi)經(jīng)歷了更顯著的背景血管加壓藥劑量變化(-0.03vs. +0.03ug/kg/min,，P?<0.001)。WieruszewskI等人發(fā)現(xiàn)血管緊張素II反應(yīng)者在3h時(shí)的背景血管升壓劑劑量變化為-0.20ug/kg/min,，血管升壓藥保留效果更顯著,。盡管大多數(shù)人接受血管加壓素(n=248,92%)，但在多變量分析中,，那些已經(jīng)接受血管加壓素的人更有可能對(duì)血管緊張素II產(chǎn)生有利的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(OR,，6.05；95% CI1.98-18.6,，P?=0.002),。同樣，Smith等人發(fā)現(xiàn)3h血管加壓藥劑量的平均差異為-0.16ug/kg/min,。這些差異和更大的血管升壓藥節(jié)省效果是否是由于更高的基線血管升壓藥需求或滴定方案和目標(biāo)血壓目標(biāo)的差異仍不清楚,。

似乎有一部分內(nèi)源性腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能紊亂的患者對(duì)血管緊張素II有顯著反應(yīng)，并且可能受益于早期給藥,。當(dāng)ACE存在缺陷或不足時(shí),，內(nèi)源性血管緊張素II不會(huì)產(chǎn)生,，導(dǎo)致血管緊張素I和腎素蓄積。這增加了可被腦啡肽酶和ACE-2降解的底物量,，導(dǎo)致血管擴(kuò)張性血管緊張素副產(chǎn)物的積累,，即血管緊張素1-9和血管緊張素1-7。這些物質(zhì)為腎小球旁細(xì)胞提供反饋,，以產(chǎn)生額外的腎素,，進(jìn)一步增強(qiáng)血管舒張途徑。因此,，來自ATHOS-3研究的高腎素患者(即血管緊張素I與血管緊張素II相比過量)在使用血管緊張素II時(shí)與安慰劑相比具有顯著的死亡保護(hù)作用(28d生存率70%vs51%,，HR,0.56;95% CI0.35–0.88,P?=0.01)。因此,，通過外源性血管緊張素II給藥抑制這種災(zāi)難性的負(fù)反饋回路并防止血管舒張介質(zhì)的大量積聚可作為改善膿毒性休克預(yù)后的機(jī)制,。

3.腎上腺素

兒茶酚胺輔助藥物(包括腎上腺素)的確切劑量和升級(jí)時(shí)間尚不清楚。如前所述,，腎上腺素通常被認(rèn)為是組織灌注不足和心輸出量減少的原因,，并且由于其β受體作用和缺乏血管加壓素的正性肌力支持，因此在混合心源性休克患者中可能優(yōu)于血管加壓素,。一項(xiàng)新的研究檢查了在膿毒性休克患者中開始使用腎上腺素的最佳去甲腎上腺素等效劑量,。本研究確定了37-133ug/min的最佳去甲腎上腺素等效劑量范圍，以在80kg的患者中啟動(dòng)腎上腺素,，即0.5-1.7ug/kg/min,。在這個(gè)劑量范圍內(nèi)，29%的患者在開始使用腎上腺素時(shí)實(shí)現(xiàn)了血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,，而在該劑量范圍之外開始使用腎上腺素的患者中,，這一比例為15%(P?=0.03)?；谶@些數(shù)據(jù),，建議將37-133ug/min的去甲腎上腺素等效劑量作為起始腎上腺素的理想閾值，應(yīng)避免將腎上腺素給藥延遲至去甲腎上腺素劑量超過133ug/min,。延遲治療可能會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的實(shí)現(xiàn)并且可能是徒勞的,。在開始使用去甲腎上腺素后，可以考慮在先前描述的去甲腎上腺素當(dāng)量劑量下升級(jí)為腎上腺素,，同時(shí)考慮保留兒茶酚胺的策略,。由于沒有關(guān)于其他輔助兒茶酚胺藥物的最佳時(shí)機(jī)的數(shù)據(jù)，因此必須謹(jǐn)慎升級(jí)以避免過度的兒茶酚胺暴露,。使用腎上腺素時(shí),，應(yīng)監(jiān)測(cè)不良事件，包括快速性心律失常,、高血糖,、低鉀血癥和高乳酸血癥,。

非兒茶酚胺類升壓藥的使用時(shí)間

在一線應(yīng)用去甲腎上腺素后，由于臨床試驗(yàn)方法和回顧性隊(duì)列研究外推到臨床實(shí)踐的限制,，次要非兒茶酚胺血管加壓藥的選擇和時(shí)機(jī)仍不清楚,。無論如何,，過量的兒茶酚胺暴露會(huì)增加心律失常,、嚴(yán)重器官損傷和組織缺血的風(fēng)險(xiǎn)。高劑量的升壓藥和顯著的累積暴露與膿毒性休克的較差結(jié)局相關(guān),。即使在血管緊張素II接受者中,，去甲腎上腺素需求量更大的人也更有可能死亡(HR，1.61/1ug/kg/min,；95% CI1.03–2.51p?=0.037),。因此，使用血管加壓素和血管緊張素II以盡量減少兒茶酚胺類暴露可能是改善膿毒性休克結(jié)局和減少灌注不足的額外機(jī)制,。

去甲腎上腺素等效劑量可用于確定膿毒性休克患者何時(shí)開始使用血管加壓素和血管緊張素II,。如前所述，應(yīng)在劑量超過10-15ug/min(80kg患者為0.1-0.2ug/kg/min)之前考慮開始使用血管加壓素,。同樣,，當(dāng)血管加壓素后血流動(dòng)力學(xué)未達(dá)到穩(wěn)定時(shí)，血管緊張素II應(yīng)迅速跟進(jìn),，因?yàn)閿?shù)據(jù)表明其具有協(xié)同作用,。這種添加可能在去甲腎上腺素劑量超過15–25ug/min(80kg患者為0.2–0.3ug/kg/min)之前進(jìn)行，以避免兒茶酚胺毒性,。

隨著各種休克表型的復(fù)雜分子機(jī)制不斷增長(zhǎng),，有必要確定生物標(biāo)志物引導(dǎo)的非兒茶酚胺血管加壓藥啟動(dòng)的作用，以真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化及時(shí)復(fù)蘇,。已成為潛在目標(biāo)的競(jìng)爭(zhēng)者包括血漿血管加壓素濃度和直接腎素濃度,。盡管在回顧性研究中，休克時(shí)血漿血管加壓素濃度與對(duì)血管加壓素的良好血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)之間的密切關(guān)系尚未得到證實(shí),，但由于快速血管加壓素血漿清除機(jī)制,，仍有機(jī)會(huì)確定嚴(yán)重缺乏血管加壓素的表現(xiàn)。另一方面,，腎素在預(yù)測(cè)低血壓患者的住院和ICU病死率方面一直優(yōu)于乳酸,。除了高腎素血癥與對(duì)血管緊張素II的良好反應(yīng)之間的密切關(guān)系外，腎素正迅速發(fā)展成為一種有前途的休克預(yù)后指標(biāo),。將這些敏感和特異性的生物標(biāo)志物結(jié)合起來,，理想情況下是通過即時(shí)檢測(cè)的開發(fā)，以及當(dāng)前休克病例的臨床特征,，對(duì)于膿毒癥快速治療的未來至關(guān)重要,。

糖皮質(zhì)激素治療開始時(shí)間

膿毒性休克的高炎癥狀態(tài)導(dǎo)致血管舒張和低血壓,。糖皮質(zhì)激素通過抑制NF-KB的抗炎特性用于治療膿毒性休克，從而減少白細(xì)胞介素(IL)-1,、IL-6,、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF受體1和2,。此外,，糖皮質(zhì)激素抑制一氧化氮(NO)合酶，抑制膿毒癥誘導(dǎo)的NO介導(dǎo)的血管舒張,。最后,，外源性糖皮質(zhì)激素可解決皮質(zhì)醇水平不足的問題，減輕導(dǎo)致膿毒性休克進(jìn)一步血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的相對(duì)腎上腺功能不全,。

糖皮質(zhì)激素治療在膿毒性休克中的作用仍有爭(zhēng)議,。圍繞諸如休克持續(xù)時(shí)間、血管加壓藥需求和病死率等益處存在爭(zhēng)議,，必須權(quán)衡包括感染,、高血糖和高鈉血癥在內(nèi)的不良事件。四項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了膿毒性休克患者使用糖皮質(zhì)激素的療效,，但結(jié)果不一致,。APROCCHSS試驗(yàn)表明，與安慰劑相比,，接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療的膿毒性休克患者的全因病死率顯著降低,。相比之下，CORTICUS試驗(yàn),、ADRENAL試驗(yàn)未能證明其對(duì)生存有益,。然而，幾項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，氫化可的松與更短的休克逆轉(zhuǎn)時(shí)間相關(guān),，支持將其用于持續(xù)需要血管加壓藥的膿毒性休克患者。這些具有里程碑意義的試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的差異可能導(dǎo)致了不同的結(jié)果,。膿毒性休克患者開始糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)保留給血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者,，并且盡管以給予足夠的液體復(fù)蘇和血管加壓藥。氫化可的松治療的最佳劑量和時(shí)間過程存在不確定性,，主要是由于研究設(shè)計(jì)的差異和結(jié)果的異質(zhì)性,。從歷史上看(1989年之前)，研究高劑量,、短期糖皮質(zhì)激素的研究顯示病死率顯著增加,。雖然最近的研究調(diào)查了低劑量，但延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間證明了積極的病死率結(jié)果。試驗(yàn)中穩(wěn)健的研究劑量是氫化可的松200mg靜滴QD（分次給藥）,，治療持續(xù)時(shí)間為5-7d,。目前的指南建議靜脈注射氫化可的松，劑量為每天200mg,。

這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)在隨機(jī)化時(shí)間和入組時(shí)的血管加壓藥劑量方面有所不同,。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)報(bào)告在去甲腎上腺素平均劑量為0.5–1ug/kg/min時(shí)開始使用糖皮質(zhì)激素。Annane等人研究的入組時(shí)間最短,，為8h,。ADRENAL和APROCCHSS研究設(shè)計(jì)從休克到入組為24h，而CORTICUS試驗(yàn)的最長(zhǎng)入組時(shí)間為72h,。Annane等人和ADRENAL研究是唯一報(bào)告從休克到首次使用糖皮質(zhì)激素的平均時(shí)間(分別為4.1±3.4h和20.9±91.9h)的試驗(yàn),。有人提出,，在CORTICUS試驗(yàn)中延遲開始使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致了缺乏病死率益處,。

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了休克后開始使用糖皮質(zhì)激素的適當(dāng)時(shí)間。根據(jù)休克后的時(shí)間將患者(n?=1470)分為五個(gè)不同的時(shí)間隊(duì)列：0-6,、6-12,、12-24、24-48或>48h,。在多變量線性回歸中,，當(dāng)比較0-6h內(nèi)開始與>48h、6-12h內(nèi)與>48h,、12-24h內(nèi)與>48h并且與休克后0-6h內(nèi)給藥與休克后>48h內(nèi)給藥相比,，與降低ICU病死率相關(guān)。最近的一項(xiàng)多中心,、傾向評(píng)分加權(quán)的觀察性隊(duì)列研究(n=198)評(píng)估了膿毒性休克中早期(血管加壓藥12h內(nèi))與晚期(血管加壓藥12h后)低劑量糖皮質(zhì)激素開始的比較,，并確定與晚期相比，早期開始與更短的血管加壓藥停藥時(shí)間相關(guān)(40.7vs .60.6h,；p=0.0002),。

雖然對(duì)于膿毒性休克患者開始使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間沒有明確的建議，但SSC指南建議在膿毒性休克持續(xù)需要血管升壓藥的患者中使用糖皮質(zhì)激素,，建議最早在血管升壓藥開始后4h和去甲腎上腺素開始使用劑量至少為0.25ug/kg/min,。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和獲益機(jī)制，我們認(rèn)為,，對(duì)于已經(jīng)接受了足夠液體復(fù)蘇和血管加壓藥(0.5-1ug/kg/min去甲腎上腺素相當(dāng)劑量)的膿毒癥患者應(yīng)盡早開始糖皮質(zhì)激素治療,，特別是在休克后24h內(nèi)是合理的。

結(jié)論

膿毒性休克是一種與高病死率相關(guān)的復(fù)雜疾病,。及時(shí)啟動(dòng)治療干預(yù)以增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)和逆轉(zhuǎn)休克狀態(tài)是必要的,。臨床指南缺乏關(guān)于膿毒性休克相關(guān)治療開始時(shí)間的建議。充分液體復(fù)蘇后開始使用去甲腎上腺素可能會(huì)減弱血管加壓藥劑量強(qiáng)度與病死率增加之間的關(guān)聯(lián)。在休克的前6h內(nèi)早期開始使用大劑量血管加壓藥與較低的病死率相關(guān),。去甲腎上腺素后,，增加血管加壓藥物的確切劑量和時(shí)間在文獻(xiàn)中沒有得到很好的說明。然而,，最近的數(shù)據(jù)表明,，時(shí)機(jī)可能是啟動(dòng)血管加壓藥和輔助治療的重要因素。去甲腎上腺素相當(dāng)劑量和乳酸濃度有助于確定膿毒性休克患者是否開始使用血管加壓素和血管緊張素II,。使用腎素可以促進(jìn)生物標(biāo)志物引導(dǎo)的血管緊張素II的使用,。已顯示以10-15ug/min的去甲腎上腺素等效劑量(80kg患者為0.1-0.2ug/kg/min)或血清乳酸低于2.3mmol/L開始使用血管加壓素與降低病死率相關(guān)。同樣,，觀察性研究表明,，在去甲腎上腺素劑量為15-25ug/min(80kg患者為0.2-0.3ug/kg/min)以及血管加壓素和休克發(fā)作后3h內(nèi)啟動(dòng)血管緊張素II可能是有益的。當(dāng)其他血管加壓藥的劑量已優(yōu)化時(shí),，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮在心源性成分患者的休克狀態(tài)中添加腎上腺素,，并且不應(yīng)顯著延遲腎上腺素的開始使用。評(píng)估糖皮質(zhì)激素使用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括在休克發(fā)作后至少24h內(nèi)以0.5-1ug/kg/min的去甲腎上腺素等效劑量為閾值開始接受糖皮質(zhì)激素,。