作者：弗尼哇

2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）已于6月3日以線上＋線下形式召開(kāi),。作為全球臨床腫瘤學(xué)研究的一大盛會(huì),，ASCO今年收到了全球幾十個(gè)國(guó)家的上千份最新研究進(jìn)展，其中囊括了各種重磅的大型臨床試驗(yàn)（clinical trial）,。而肺癌作為全球和我國(guó)最為常見(jiàn),、致死數(shù)最高的癌癥之一，診療相關(guān)進(jìn)展也是ASCO年會(huì)熱度最高的環(huán)節(jié),。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）主要的驅(qū)動(dòng)基因之一,，其中19 外顯子缺失突變(19Del) 及21 外顯子L858R 點(diǎn)突變(共占EGFR 突變的85% ~ 90%) 對(duì)EGFR抑制劑(TKIs) 的應(yīng)答率較高。

在精準(zhǔn)治療時(shí)代,，隨著檢測(cè)技術(shù)的提升,，越來(lái)越多EGFR突變類(lèi)型被識(shí)別，EGFR 20ins突變目前被認(rèn)為是繼19Del,、L858R 點(diǎn)突變之后的第三大突變，發(fā)病率在EGFR陽(yáng)性NSCLC患者中占4%~12％,，在所有NSCLC患者中大約占2％,。而又因EGFR 20ins突變對(duì)以往EGFR TKI并不敏感，一線治療主要以鉑類(lèi)化療為主后,，后續(xù)如何治療EGFR 20ins一直是臨床懸而未決的熱點(diǎn)問(wèn)題,。

CLN-081（曾用名TAS6417）作為創(chuàng)新藥公司Cullinan Oncology公司旗下一款新型EGFR-TKI，在本次大會(huì)提交了CLN-081-001試驗(yàn)（NCT04036682）的數(shù)據(jù),，選擇性EGFR抑制劑CLN-081在接受過(guò)既往多種治療的EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中獲得客觀緩解,，且毒性耐受。

CLN-081-001是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期劑量遞增和擴(kuò)展試驗(yàn),，納入患者都是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌且攜帶EGFR 20ins插入突變,。患者之前必須接受過(guò)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性疾病的治療（包括鉑類(lèi)化療方案）,。在劑量遞增隊(duì)列中,，允許患者先前接受過(guò)靶向EGFR 20ins突變的藥物；用藥第一周期第一天（C1D1）前中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移疾病穩(wěn)定至少4周的患者允許入組。

參加試驗(yàn)的患者接受過(guò)多種治療,，44%的患者曾接受過(guò)二線系統(tǒng)性抗癌治療,，22%曾接受過(guò)≥3線治療，既往治療線數(shù)中位數(shù)為2（1-9）,。36%的患者之前接受過(guò)阿法替尼或吉非替尼(18%)或奧希替尼(18%)的EGFR-TKI治療,；4%的患者之前接受過(guò)波齊替尼（HM781）和/或莫泊西替尼（TAK788）。此外,，大約一半的患者(55%)曾接受過(guò)免疫治療,。值得注意的是，38%的患者在基線時(shí)有CNS受累病史,。

受試者接受CLN-081 BID（2次/日）,，從30 mg劑量開(kāi)始，劑量范圍為30mg-150mg,。第6周評(píng)估腫瘤反應(yīng),，然后每9周評(píng)估一次。在2022年5月9日的數(shù)據(jù)截止日期時(shí),，73名患者已入組,。因?yàn)槎拘裕?50mg BID劑量組被關(guān)閉。

結(jié)果顯示,，有效性方面,，在接受CLN-081任何劑量的73例可評(píng)估患者中，28例（38.4%）確定達(dá)到部分緩解（PR）,，42例（57.5%）疾病穩(wěn)定（SD）,，3例（4.1%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。在接受CLN-081 100 mg BID治療的39名可評(píng)價(jià)的患者中,，16名（41%）確定達(dá)到PR,，22例（56.4%）SD，1例（2.6%）出現(xiàn)PD,。

不同劑量組的PR和中位DoR數(shù)據(jù)

不同劑量組的中位PFS數(shù)據(jù)

研究顯示,，100mg BID劑量組的39名患者中，CLN-081治療中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）超過(guò)21個(gè)月（95%CI: 8-未計(jì)算[NC]),，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12個(gè)月（95%CI: 5-NC）,，效果明顯優(yōu)于其他劑量組。

不同劑量組的緩解率

而就安全性而言,，研究人員表示,，CLN-081治療導(dǎo)致的不良事件大多為1/2級(jí)，3級(jí)皮疹1例（接受CLN-081 150mg BID治療）,，3級(jí)腹瀉2例（均接受CLN-081 150mg BID治療）,，CLN-081≤100 mg BID治療時(shí)無(wú)3級(jí)皮疹或腹瀉發(fā)生,。TRAEs導(dǎo)致的降低劑量或停藥分別有10例（14%）和6例（8%）。

在73名患者中,，4名患者出現(xiàn)治療相關(guān)肺炎：65mg BID組1名,、100mg BID組2名、150mg BID組1名,。值得注意的是,，這些病例的肺炎被認(rèn)為是無(wú)癥狀（n=1）或由合并癥共同引起（n=3）。

治療相關(guān)不良反應(yīng)

今年年初,，美國(guó)FDA已授予表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑CLN-081“突破性療法”認(rèn)定,，用于治療既往接受過(guò)鉑類(lèi)全身化療、且具有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,。而本次大會(huì)上,，研究人員也表示將會(huì)于今年下半年進(jìn)行Ⅱb期研究的患者招募，預(yù)定隊(duì)列計(jì)劃招募存在未治療的活躍CNS轉(zhuǎn)移的患者和既往抗EGFR外顯子20治療后疾病進(jìn)展的患者,。我們期待CLN-081為我們帶來(lái)更多的可能,，也希望EGFR Ex20ins患者的診療盡快全面進(jìn)入精準(zhǔn)個(gè)體化治療時(shí)代！