近三十年來,，隨著分子生物學的快速發(fā)展,，科學家們對癌癥的發(fā)病機制有了更深入的了解，并不斷開發(fā)出針對特定癌癥有前景的分子靶向治療藥物,。然而,，由于每個患者的情況都不一樣,，導致大多數(shù)靶向治療只對一小部分患者有效。在多數(shù)情況下,，患者的腫瘤沒有已知可靶向的標志物,。因此，確定有效的個性化治療方法一直是這一領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn),。

最近一些研究發(fā)現(xiàn),，癌癥患者會對自身腫瘤產(chǎn)生抗體反應，而且這些抗腫瘤抗體在特異性識別癌細胞的能力方面已相當成熟,。只不過,，它們還不足以產(chǎn)生治療效果。

賓夕法尼亞大學的研究團隊在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Rapid, site-specific labeling of “off-the-shelf” and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains 的研究論文,。

研究團隊提出了一個“瘋狂的想法”——使用癌癥患者自身的抗體來發(fā)現(xiàn)和治療自己的癌癥,，基于這一想法，研究團隊開發(fā)了一種簡單的方法,，可以將 T 細胞重定向結(jié)構(gòu)域特異性共價連接到任何現(xiàn)成的人免疫球蛋白G（IgG）或血清中分離的天然 IgG,，只需數(shù)小時即可生成雙特異性抗體。

使用這種方法,，研究團隊構(gòu)建了 T 細胞重定向自身抗體（TRAAb）,，可作為有效的抗癌藥物，優(yōu)先結(jié)合腫瘤組織而不是健康組織,，而且不需要識別腫瘤標志物,。

通過將患者自身的特異性抗體與雙特異性抗體的效力相結(jié)合，利用免疫系統(tǒng)將腫瘤識別為外來物先天能力,，創(chuàng)造出一種對腫瘤有效的真正個性化療法,。

在抗體藥物中，單克隆抗體是最重要的品類之一,。不過,，這種治療方法只能靶向一個抗原或一個表位，而某些癌癥的發(fā)病機制已被發(fā)現(xiàn)與多條通路有關(guān),。為了靶向更多通路以增強抗腫瘤的效力,，抗體技術(shù)又發(fā)展出雙抗，即雙特異性抗體,。

雙特異性抗體（bsAb）的概念最早于 1964 年由美國免疫學家 Alfred Nisonoff 提出,。直到 2014 年，美國 FDA 批準了首個雙特異性抗體藥物 Blincyto（安進公司開發(fā),，CD19×CD3）,，用于治療復發(fā)性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。

近年來,，隨著越來越多令人鼓舞的臨床研究結(jié)果,，雙特異性抗體已發(fā)展成為一種有前途的癌癥治療方法,。它通過基因重組、化學偶聯(lián)或四重雜交瘤的方式構(gòu)建,，能夠同時結(jié)合兩個獨立的靶點或同一靶點上兩個不同抗原表位,。當用作治療劑時，這具有重要的意義,，例如提高特異性生物學效應,。

T 細胞重定向雙特異性抗體是一種新型靶向治療藥物，在腫瘤細胞和 T 細胞之間建立起橋梁,，以增強癌細胞的免疫清除能力,。

雙特異性抗體藥物 Blincyto（安進公司開發(fā)，CD19×CD3）,，是首個 T 細胞重定向雙特異性抗體,，在此前的臨床研究中已被證明可以以利妥昔單抗（抗 CD20 單抗）1/1000的劑量使前體B細胞急性淋巴細胞白血病得到臨床緩解。

科學家們此前已經(jīng)開發(fā)了許多雙特異性抗體（bsAB）的設(shè)計格式,。然而,，由于通過化學交聯(lián)技術(shù)制備 BsAb 的產(chǎn)量和純度較低，以及物種限制性配對的通用性和適用性有限,。因此，生成高純度的 BsAb 通常需要廣泛的抗體工程或預先克隆,，最快也需要幾個月的時間,。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種簡單的方法,，他們將抗 CD3 靶向結(jié)構(gòu)域（pAbBD）特異性地共價連接到現(xiàn)成的人免疫球蛋白 G （IgG）或從血清中分離的天然 IgG 的重鏈上,。這種制備 bsAB 的方法不需要抗體工程、克隆或修飾,，而且只需要數(shù)小時即可生成雙特異性抗體,。

在此之前，將天然抗體轉(zhuǎn)化為雙特異性抗體是不可能的,。

通過標記從荷瘤小鼠（包括兩個同源模型）分離的抗體,，研究團隊生成了 T 細胞重定向自身抗體（TRAAb）。小鼠實驗顯示,，抗體結(jié)構(gòu)域介導的 TRAAB 會優(yōu)先與腫瘤組織結(jié)合,，而非健康組織，可以作為有效的治療劑,，而且,，它不需要識別腫瘤標志物。

研究團隊表示,，使用自身抗體來指導雙特異性抗體靶向腫瘤代表了個性化醫(yī)學的新范式,，并消除了識別腫瘤生物標志物的需要,。同時，還發(fā)現(xiàn)了一個以前未被探索的治療窗口,。

該論文的共同通訊作者 Andrew Tsourkas 表示,，這項研究在成為一種實用的臨床療法之前，還有許多工作要做,。但希望這至少能激發(fā)我們對個性化醫(yī)療的新想法,。

研究團隊表示，下一步工作將致力于將抗腫瘤抗體與患者血清中發(fā)現(xiàn)的其他抗體分開（因為這可能會將雙特異性抗體重定向到身體的其他部位）,，以及檢查潛在的治療效果,、不良反應以及治療引起的免疫原性?？偟膩碚f,，這項研究為開發(fā)新的癌癥靶向療法帶來了希望。