轉(zhuǎn)眼間5月份已經(jīng)接近尾聲了，這個月又有哪些亮點研究值得我們深入學(xué)習(xí)一下呢？小編根據(jù)本月新聞的類型,、熱度和研究領(lǐng)域篩選出了本月的重磅級研究Top10,，與大家一起學(xué)習(xí)！

【1】Cell：反饋干擾劑有望治療病毒感染甚至癌癥

doi：10.1016/j.cell.2022.04.022

皰疹病毒家族中的病毒是全世界出生缺陷,、失明和器官移植失敗的主要原因,。抗病毒藥物可以對抗這些病毒,，但是患者往往對這類藥物產(chǎn)生抗藥性,，從而使得它們失去效力。如今,，在一項新的研究中,，格拉斯通研究所的科學(xué)家們開發(fā)出一類新的稱為反饋干擾劑（feedback disruptors）的藥物，它們有可能成為阻止抗藥性產(chǎn)生的藥物（resistance-proof drug,，即防抗藥性藥物）,。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Disrupting autorepression circuitry generates 'open-loop lethality' to yield escape-resistant antiviral agents”,。

一些對病毒生長至關(guān)重要的病毒蛋白在高濃度下會對宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性,。因此，這些蛋白在水平過高時關(guān)閉它們自己的表達(dá),，以防止它們所依賴的宿主細(xì)胞死亡---這種系統(tǒng)被稱為負(fù)反饋回路（negative feedback loop）,。正如這項新的研究所報道的那樣，反饋干擾劑靶向并破壞了這些遺傳反饋回路,，使受感染的宿主細(xì)胞自我毀滅,，并阻止感染的發(fā)生。

紐約州立大學(xué)石溪分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授Gábor Balázsi博士（未參與這項新的研究）說,，“幾十年來,，對自然界大量存在的遺傳反饋回路進行了分析和表征，但是在此之前如何將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為藥物仍然是一個挑戰(zhàn),。這項新的研究首次表明,，反饋回路可以成為治療病毒感染的藥物靶標(biāo)。這是一個全新的抗病毒治療概念,，可以廣泛適用?！?/p>

圖片來源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022,。

【2】Nat Commun：特殊的棕櫚酰化作用或有望作為開發(fā)抗癌藥物的新型靶點

doi：10.1038/s41467-022-29685-8

外周膜蛋白能短暫地與細(xì)胞膜結(jié)合,，這是其履行其生物學(xué)功能的必要步驟,，要想做到這一點，能夠催化其脂質(zhì)修飾的特定酶類就會發(fā)揮作用，這一過程稱之為棕櫚?；?palmitoylation),，其中一些蛋白質(zhì)能夠發(fā)生突變并變得具有致癌特性，比如RAS蛋白,，其大約是誘發(fā)三分之一癌癥的主要原因,。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo”的研究報告中,，來自日內(nèi)瓦大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型工具來能在活細(xì)胞中可視化這一過程,。

研究者表示，相比他們之前的觀點,，棕櫚?；饔貌粌H發(fā)生在高爾基體中，其還發(fā)生在蛋白質(zhì)必須發(fā)揮作用的位點,，比如質(zhì)膜中等,，這一研究發(fā)現(xiàn)或許為科學(xué)家們開發(fā)新型藥物策略來精準(zhǔn)化靶向作用致癌蛋白的膜結(jié)合特性以及活性提供了新的線索和思路。棕櫚?；^程是將脂肪酸引入到特定蛋白質(zhì)中使其能與細(xì)胞膜結(jié)合的過程,，這一機制是由精確的規(guī)則所控制，這主要依賴于每種類型蛋白質(zhì)的序列以及特定酶類的存在,，直到現(xiàn)在,，科學(xué)界都認(rèn)為，外周膜蛋白的棕櫚?；荒茉诩?xì)胞中的一個位點發(fā)生,，即高爾基體中。

【3】JAMA Oncol：腸道微生物組或會改變患者對癌癥療法的反應(yīng)

doi：10.1001/jamaoncol.2022.0494

自古以來,，機體的腸道微生物組就一直是大量細(xì)菌,、病毒、者均和其它微生物的家園,，其被認(rèn)為會影響人類機體健康的多個方面,，最近，測序技術(shù)研究顯示,，腸道微生物組或許在癌癥療法中也發(fā)揮著重要作用,，近日，一篇發(fā)表在國際雜志JAMA Oncology上題為“The Potential of the Gut Microbiome to Reshape the Cancer Therapy Paradigm： A Review”的綜述文章中,，來自布萊根婦女醫(yī)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究深入揭示了機體腸道微生物組和機體對免疫療法,、化療和癌癥手術(shù)等治療手段所產(chǎn)生的反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)新方法來靶向作用微生物組從而改善患者的治療,。

研究者Khalid Shah說道,，我們都知道，健康的腸道對于機體的整體健康至關(guān)重要，我們的腸道之所以如此重要,，因為我們經(jīng)常將其稱之為我們的“第二大腦”,，近年來，科學(xué)家們開始意識到腸道的多方面作用,，包括腦腸軸,、腸道和機體免疫系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)，繁殖,，腸道功能的紊亂或許就會對機體健康產(chǎn)生負(fù)面影響,。

這篇研究報告中，研究人員報告了腸道微生物組在免疫療法中所扮演的一種新角色,，免疫檢查點抑制劑和免疫檢查點阻滯療法是兩種治療癌癥的新型療法,，但對這些形式治療手段的反應(yīng)在不同個體之間以及不同的癌癥類型之間或許存在很大差異。一些研究發(fā)現(xiàn),，在對療法產(chǎn)生應(yīng)答的個體和無反應(yīng)的個體機體的糞便中的細(xì)菌種類存在一定的差異,，這或許就表明，不同的微生物組組成或許會影響個體的臨床反應(yīng),。而其它研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn),，飲食和益生菌以及抗生素療法和噬菌體都可以影響機體腸道微生物組的組成，反過來還會影響機體對免疫療法的反應(yīng),，尤其是,，研究者強調(diào)了最近關(guān)于生酮飲食對癌癥患者所產(chǎn)生影響的相關(guān)研究。

【4】Cancer Cell：T細(xì)胞的行為或能決定哪些腫瘤會對療法產(chǎn)生反應(yīng)

doi：10.1016/j.ccell.2022.04.005

免疫療法能釋放宿主機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥的力量,，然而,，對于一些癌癥患者而言，免疫療法似乎并不奏效,，近日一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“An activation to memory differentiation trajectory of tumor-infiltrating lymphocytes informs metastatic melanoma outcomes”的研究報告中,，來自美國威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T淋巴細(xì)胞浸潤到惡性腫瘤中時,，這些T細(xì)胞的遺傳程序及其隨后的發(fā)育路徑或許就會影響患者對免疫療法的反應(yīng),，同時還能幫助預(yù)測患者的總體生存率。本文研究結(jié)果或許顛覆了科學(xué)家們對黑色素瘤患者機體免疫反應(yīng)的普遍模式,，同時還提出了不同的治療性手段,。

這篇研究報告中，研究人員分析了數(shù)以千計的人類腫瘤樣本以及跨越多種數(shù)據(jù)集和腫瘤類型的單一人類T細(xì)胞,，并將其與T細(xì)胞對感染,、癌癥和疫苗（包括人類疫苗）產(chǎn)生反應(yīng)的許多模型進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，T細(xì)胞要么會卡在早期的激活狀態(tài)，要么會發(fā)展成為能被當(dāng)前免疫療法所擴大的記憶細(xì)胞。研究者Niroshana Anandasabapathy說道,，這些T細(xì)胞的行為方式或許并不單一,，但我們能理解其行為并以一種能預(yù)測患者治療結(jié)局和總體生存率的方式來建立模型。

長期以來,，科學(xué)家們早就知道,，宿主機體的免疫系統(tǒng)能檢測并消除腫瘤，但這一過程有時會發(fā)生故障,，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生,；此前研究數(shù)據(jù)似乎支持這樣一種理論，即一旦腫瘤建立的話,，進入腫瘤的T淋巴細(xì)胞就會看到并對腫瘤蛋白產(chǎn)生反應(yīng),，直至其變得筋疲力盡且無法開始攻擊癌細(xì)胞。這種理論通常能被用來解釋稱之為免疫檢查點阻斷過程的療法的成功,，該療法能利用細(xì)胞信號來改善T細(xì)胞反應(yīng),，并能重新喚醒T細(xì)胞攻擊和消除腫瘤的能力。

圖片來源：wikidoc.org

【5】Nature：科學(xué)家識別出一種細(xì)胞自殺的誘發(fā)子 或有望幫助開發(fā)治療皮膚感染的新療法

doi：10.1038/s41586-022-04717-x

Gasdermins (GSDMs)是一種成孔效應(yīng)子家族,，其能在細(xì)胞死亡程序—細(xì)胞焦亡中使細(xì)胞膜變得通透,，GSDMs能通過蛋白水解去除自體抑制性羧基末端結(jié)構(gòu)域而被激活，而這通常是通過caspase調(diào)節(jié)子來激活的,，然而,，這個家族的一個成員目前并沒有已知的激活子。近日,，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Group A Streptococcus induces GSDMA-dependent pyroptosis in keratinocytes”的研究報告中,，來自埃默里大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了皮膚細(xì)胞死亡的分子機制，這或許有望幫助開發(fā)治療人類黑色素瘤的新型療法,。

研究者LaRock表示,，本文研究揭示了一種在人類機體皮膚中所發(fā)現(xiàn)的一種名為gasdermin A的蛋白或能誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡（一種細(xì)胞的死亡形式），正是這種蛋白能通過召喚更多免疫細(xì)胞到達(dá)指定位點來成為機體對抗細(xì)菌感染的早期預(yù)警系統(tǒng),。從本質(zhì)上來講,，我們發(fā)現(xiàn)的是，皮膚細(xì)胞寧愿自我毀滅也不愿意被危險的細(xì)菌所占領(lǐng),。

機體依靠細(xì)胞死亡來維持健康,，盡管這一過程也會被意外地開啟從而造成一定的損傷，然而直到現(xiàn)在,，科學(xué)家們對這一過程是如何發(fā)生的還了解地并不多,，本文研究結(jié)果或許能推進科學(xué)家們對細(xì)胞死亡過程的理解，因為其能幫助闡明在皮膚中被誘發(fā)激活的原因,。研究者指出,，諸如A組鏈球菌這樣的細(xì)菌被認(rèn)為是導(dǎo)致皮膚感染的主要病原體,，其會引發(fā)壞死性筋膜炎或“食肉”疾病，每年有數(shù)十萬人會因此而死亡或患病,，因此臨床醫(yī)生常常需要對患者進行清創(chuàng)和截肢,，因為僅靠抗生素的治療是不可行的。

【6】Science：構(gòu)建出迄今為止最為龐大的多種人類器官的單細(xì)胞圖譜

doi：10.1126/science.abl4896

除了極少數(shù)例外,，我們每個人身體里的數(shù)萬億個細(xì)胞都攜帶著基本相同的人類基因組,，每個人類基因組包含2萬到2.5萬個蛋白編碼基因。但是,，為了執(zhí)行使生命成為可能的專門功能,，像腎臟、肺部,、心臟和大腦這樣的器官依賴于由獨特的細(xì)胞類型構(gòu)建的組織,，當(dāng)每個細(xì)胞類型發(fā)育到只表達(dá)基因組中的特定基因子集時，就會出現(xiàn)這種情況,。

在此之前,，不同細(xì)胞類型的基因表達(dá)多樣性，即所謂的轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）,，一直難以破譯,。但隨著單細(xì)胞生物學(xué)的迅速發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一些工具和技術(shù),，精確地揭示了構(gòu)成組織和器官的不同細(xì)胞所表達(dá)的基因,。除了帶來對正常生物學(xué)的更深理解，這些單細(xì)胞方法有望為新的治療方法開辟途徑,，因為疾病通常會襲擊特定的細(xì)胞類型,。

在一項新的研究中，來自Tabula Sapiens聯(lián)盟的研究人員公布了一個巨大的數(shù)字圖譜,，繪制了來自24種人類組織和器官的近50萬個細(xì)胞的基因表達(dá),，包括肺部、皮膚,、心臟和血液,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月13日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The Tabula Sapiens： A multiple-organ,， single-cell transcriptomic atlas of humans”,。Tabula Sapiens細(xì)胞圖譜是包括來自同一人類供者的多種組織的最大圖譜，也是第一個包括組織的組織學(xué)圖像的圖譜,，并納入了生活在組成腸道不同區(qū)室的人類細(xì)胞周圍的微生物群落的細(xì)節(jié),。

研究者表示，這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量和廣度是無可比擬的,。這個圖譜將使科學(xué)家們能夠提出并回答他們以前從未接觸過的有關(guān)人類健康和疾病的問題,?！?/p>

【7】Cell：新研究繪制癌癥相關(guān)基因突變增強的蛋白-蛋白相互作用圖譜

doi：10.1016/j.cell.2022.04.014

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學(xué)的研究人員揭示致癌突變會導(dǎo)致細(xì)胞中的蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)發(fā)生廣泛扭曲,。他們開發(fā)出一種類似于地面穿透雷達(dá)的過程,，因為它能夠繪制抗癌藥物的潛在前景。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月4日在線發(fā)表在Cell期刊上,，論文標(biāo)題為“Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer”。

Fu博士說,，“一種突變致癌的原因是蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,。該突變可能形成一個新的表位：一個新的相互作用表面。這樣的單個蛋白殘基的改變可以重新連接細(xì)胞,，引導(dǎo)它走上致癌程序的道路,。”

這些作者繪制了由BRAF,、AKT1,、SPOP和SMAD4等主要癌癥相關(guān)基因的突變導(dǎo)致的蛋白-蛋白相互作用改變。他們把這些新的突變增強的蛋白-蛋白相互作用稱為“新生蛋白-蛋白相互作用（neomorph-protein-protein interaction,， neoPPI）”,。這項新的研究導(dǎo)致了對癌癥中普遍存在的neoPPI的識別，揭示了潛在的腫瘤選擇性藥物靶標(biāo),。

在一項病例研究中,，這些作者展示了在大多數(shù)黑色素瘤以及肺癌和結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的常見基因BRAF突變V600E是如何引發(fā)BRAF編碼的蛋白和一種氧化還原調(diào)節(jié)蛋白---KEAP1---之間發(fā)生新的相互作用。人們已經(jīng)對V600E如何扭曲細(xì)胞代謝的其他方面進行了研究,，但這種相互作用以前并不為人所知,。

圖片來源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.024。

【8】Cell：首次利用噬菌體成功治療抗生素耐藥性分枝桿菌肺部感染

doi：10.1016/j.cell.2022.04.024

在一項新的研究中,，來自美國國立猶太醫(yī)學(xué)中心,、匹茲堡大學(xué)和科羅拉多大學(xué)的研究人員首次成功使用噬菌體---殺死細(xì)菌的病毒---來治療抗生素耐藥性的分枝桿菌肺部感染，這就為國立猶太醫(yī)學(xué)中心的一名患有囊性纖維化的年輕患者接受挽救生命的肺部移植掃清了道路,。這項病例研究報告指出,，這些作者成功使用噬菌體來治療這名患者（即下文的Jarrod Johnson）的膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）肺部感染。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月13日在線發(fā)表在Cell期刊上,，論文標(biāo)題為“Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection”,。

研究者Jerry Nick博士說，“我們多年來一直試圖用多種抗生素清除這種分枝桿菌感染,，但沒有成功,。當(dāng)我們使用這種細(xì)菌自身的天敵（即噬菌體）時，我們能夠清除這種感染,，這導(dǎo)致了成功的肺部移植,?！狈尾恳浦彩苷逬arrod Johnson說，“我非常感謝所有參與我治療的人的努力,、堅持和創(chuàng)造力,。我以為我將會死去。他們真地拯救了我的生命,?！蹦倚岳w維化是一種遺傳性疾病，會導(dǎo)致肺部堆積厚厚的粘液,，導(dǎo)致反復(fù)的細(xì)菌感染,，從而損害肺部并可能導(dǎo)致呼吸衰竭。盡管新的治療方法已經(jīng)極大地改善了囊性纖維化患者的預(yù)后,，但這些患者的預(yù)期壽命仍然顯著降低,。

【9】Cell Death & Differ： RUNX2是未來乳腺癌治療策略的一個有前途的潛在靶點

doi：10.1038/s41418-022-01010-2

乳腺癌是全世界女性中最常見的癌癥，也是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因,。在乳腺癌患者中,，大約90%的死亡歸因于轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位,，幾乎占轉(zhuǎn)移病例的80%,。在轉(zhuǎn)移擴散過程中，來自原發(fā)腫瘤的乳腺癌細(xì)胞必須首先經(jīng)歷上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)變(EMT)以侵入周圍組織,，進入血液的微血管系統(tǒng)(血管內(nèi)),，最后在骨組織中定居。骨轉(zhuǎn)移是由乳腺癌細(xì)胞與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的,，涉及異常的骨吸收,，促進轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)是一種與成骨相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,，在腫瘤發(fā)生過程中起著重要的轉(zhuǎn)錄抑制作用,。然而，RUNX2在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用仍然知之甚少,。

近日,，來自首都醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Cell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“RUNX2 recruits the NuRD(MTA1)/CRL4B complex to promote breast cancer progression and bone metastasis”的文章，該研究表明,，RUNX2是未來乳腺癌治療策略的一個有前途的潛在靶點,。文章中，研究者發(fā)現(xiàn)RUNX2招募了轉(zhuǎn)移相關(guān)的1(MTA1)/NuRD和Cullin 4B(CUL4B)-Ring E3連接酶(CRL4B)復(fù)合體形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體,，催化組蛋白脫乙?；头核鼗UNX2/NuRd(MTA1)/CRL4B復(fù)合靶標(biāo)的全基因組分析發(fā)現(xiàn)了一組基因,，包括過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和超氧化物歧化酶2(SOD2),，它們在細(xì)胞生長,、上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲過程中起關(guān)鍵作用。

研究者證明RUNX2/NuRD(MTA1)/CRL4B復(fù)合體在體外和體內(nèi)都能促進乳腺癌的增殖,、侵襲,、腫瘤發(fā)生、骨轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞的形成,。值得注意的是,，RUNX2在包括乳腺癌在內(nèi)的多種人類癌癥中表達(dá)上調(diào)。

【10】Cell：科學(xué)家開發(fā)出遠(yuǎn)程控制的CAR-T細(xì)胞,，有望更安全更有效地治療實體瘤

doi：10.1016/j.cell.2022.03.041

在一項新的針對小鼠的研究中,，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種利用患者自身的經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞來攻擊癌細(xì)胞的癌癥治療方法，當(dāng)可以通過口服藥物進行開啟和關(guān)閉時,，會更安全和更有效。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月12日的Cell期刊上,，論文標(biāo)題為“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”,。

這種稱為CAR-T細(xì)胞療法的癌癥治療方法對某些類型的血癌有明顯的效果。但是,，由于一些患者對這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）出現(xiàn)了威脅生命的免疫反應(yīng),，CAR-T療法通常只在其他治療方法被嘗試過后才使用。它在實體瘤患者中也不太成功,，如腦癌和骨癌患者,。科學(xué)家們認(rèn)為,，這是因為容易發(fā)出過度信號的CAR-T細(xì)胞在能夠消除實腫瘤之前就已經(jīng)經(jīng)歷功能衰竭,。此外，與血癌不同的是,，很難在實體瘤上確定只在癌細(xì)胞表面上而不是在正常組織中發(fā)現(xiàn)的分子靶標(biāo),。

這些作者設(shè)計出一種經(jīng)過基因修飾的CAR-T細(xì)胞療法---稱為SNIP CAR-T，它可用一種已經(jīng)被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人體的抗肝炎口服藥物激活,。如果沒有這種藥物,，SNIP CAR-T細(xì)胞就沒有活性。在CAR-T細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)后,，用藥物控制它們的活性能力為那些可能對經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞反應(yīng)不佳的患者提供了一種安全機制,。這些作者發(fā)現(xiàn)還發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)過基因修飾后的CAR-T細(xì)胞在治療實驗室小鼠的實體瘤方面明顯更有效---可能是因為當(dāng)這種日常藥物在小鼠體內(nèi)代謝時,，CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷了短暫,、反復(fù)的休息期。（生物谷Bioon.com）