概述

非特異性透明細(xì)胞癌（clear cell carcinoma，not otherwise specified）是一種由單一透明細(xì)胞構(gòu)成的惡性上皮性腫瘤,，無其他含透明細(xì)胞唾液腺腫瘤的特征,。一些其他類型的唾液腺腫瘤也有透明細(xì)胞性或某些情況下為透明細(xì)胞性的，所以用“非特異性”以示區(qū)別,。 

唾液腺來源的透明細(xì)胞腫瘤首先由Kleinsasser在德文文獻(xiàn)中作為一種導(dǎo)管癌描述,。1980年，Batsakis發(fā)表了關(guān)于唾液腺透明細(xì)胞腫瘤（clear cell tumor）的綜述,，認(rèn)為是上皮-肌上皮癌的亞型,。1983年Chen將唾液腺透明細(xì)胞腫瘤分為2類：一類為雙相的內(nèi)層嗜酸性細(xì)胞和外層透明細(xì)胞；一類為單相型單一的透明細(xì)胞腫瘤,。雙相型為上皮-肌上皮癌,，單相型為透明細(xì)胞癌。所以可見早期上皮-肌上皮癌和透明細(xì)胞癌是相互混淆的,。1983年Chaudhry等首先用富于糖原的小唾液腺腫瘤（glycogen-rich tumor of the oral minor salivary glands）的名詞來描述透明細(xì)胞癌,。1994年Milchgrub等首先命名了HCCC（hyalinizing clear cell carcinoma），將透明細(xì)胞癌與上皮-肌上皮癌分開,。由于組織發(fā)生不明,，應(yīng)用的名稱有很多：富于糖原的透明細(xì)胞腺癌（或瘤）［Glycogen-rich clear cell adenocarcinoma（adenoma）］、富于糖原的腺瘤（glycogen-rich adenoma）,、富于糖原的腺癌（glycogen-rich adenocarcinoma）,、非特異性透明細(xì)胞癌（clear cell carcinoma not otherwise specified）、玻璃樣透明細(xì)胞癌（hyalinizing clear cell carcinoma）,、透明細(xì)胞腺癌（clear cell adenocarcinoma）,、透明細(xì)胞腺瘤（clear cell adenoma）和透明細(xì)胞癌（clear cell carcinoma）。2005年的WHO分類中首次以非特異性透明細(xì)胞癌的名稱出現(xiàn),，包括了玻璃樣透明細(xì)胞癌,，根據(jù)這個(gè)分類，玻璃樣透明細(xì)胞癌是非特異性透明細(xì)胞癌的亞型。 

非特異性透明細(xì)胞癌絕大多數(shù)為原發(fā)性,，極個(gè)別的可能來自于多形性腺瘤惡變。 

部分超微結(jié)構(gòu)研究認(rèn)為該腫瘤有唾液腺導(dǎo)管上皮分化,，無肌上皮參與,。最近Dardick和Leong討論了該腫瘤的組織發(fā)生和分化，提出了此瘤為原發(fā)性鱗狀分化,，并且與黏液表皮樣癌關(guān)系密切的觀點(diǎn),。

臨床特點(diǎn)

由于病例少及文獻(xiàn)報(bào)道的不一致，難以根據(jù)文獻(xiàn)確定該腫瘤的發(fā)病情況,。在一些較大樣本的唾液腺腫瘤報(bào)道中,，有的未包含有透明細(xì)胞癌，或者與其他腫瘤如黏液表皮樣癌,、腺泡細(xì)胞癌或者上皮-肌上皮癌混淆,。報(bào)道的透明細(xì)胞癌占唾液腺腫瘤的0. 2%～1%（AFIP），占唾液腺上皮性腫瘤的1. 2%,。多數(shù)發(fā)生在50至80歲,，平均54. 8歲。女性較男性多見,，約為（1. 4～1. 6）∶1,。2/3發(fā)生在小唾液腺，主要為腭部和舌根,，其他的部位包括口底,、頰、腮腺,、鼻腔及鼻竇,、磨牙后區(qū)、喉部,、牙齦,、上、下頜骨,、腭垂,、扁桃體、鼻咽部,。淚腺也可發(fā)生類似的腫瘤,。

患者通常無癥狀。有些引起表面黏膜潰瘍,。腫瘤固定不活動(dòng),。一些腭部腫瘤可發(fā)生骨侵蝕。病程為數(shù)月至數(shù)年。個(gè)別患者以頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀,。也有的患者首先表現(xiàn)是肺轉(zhuǎn)移,。

【大體病理】原發(fā)性腫瘤的大小通常在3cm以下，最大7cm,。腫瘤的界限不清并且浸潤?quán)徑僖合?、黏膜、軟組織,、骨和神經(jīng),。切面灰白色，玻璃樣透明細(xì)胞癌呈瘢痕樣,。

組織病理

低倍鏡下見非特異性透明細(xì)胞癌無包膜,，浸潤性生長（圖7-176）。腫瘤由圓形,、多邊形富含糖原的透明細(xì)胞構(gòu)成,，細(xì)胞的體積一般較腺泡細(xì)胞大（圖7-177）。腫瘤細(xì)胞排列成巢,、片,、梁狀，之間為致密的膠原帶分隔,，有的纖維分隔很細(xì)（圖7-178）,。有些腫瘤間質(zhì)為致密的玻璃樣變的淀粉樣。玻璃樣變的間質(zhì)主要由Ⅰ型膠原和纖維粘連蛋白及基底膜成分Ⅳ型膠原,、層粘連蛋白構(gòu)成,。因此透明間質(zhì)并不代表肌上皮腫瘤中的基底膜物質(zhì)?；啄こ煞謨H圍繞單個(gè)細(xì)胞和細(xì)胞巢,，不見于其他間質(zhì)中。個(gè)別病例為黏液樣間質(zhì),。腫瘤細(xì)胞核位于細(xì)胞中央,，有輕至中度多形性和不明顯的核仁。分裂像少見,，一般每10個(gè)高倍鏡視野少于2個(gè),。有時(shí)，特別是在腫瘤的深部,，腫瘤細(xì)胞可有淡嗜酸性胞質(zhì),。極個(gè)別的區(qū)域可出現(xiàn)鱗狀分化，但真性導(dǎo)管不存在,。腫瘤中可以出現(xiàn)明顯的淋巴樣浸潤,?？梢娚窠?jīng)周侵犯（圖7-179），但通常無血管侵犯,。腫瘤鄰近的表面上皮可出現(xiàn)異常增生,。

圖7-176　非特異性透明細(xì)胞癌：發(fā)生在小唾液腺，腫瘤無包膜

圖7-177　非特異性透明細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞大而透明

圖7-178　非特異性透明細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞排列成巢,、片,，之間為致密的膠原帶分隔

圖7-179　非特異性透明細(xì)胞癌：腫瘤侵犯肌組織和神經(jīng)（箭頭）

有些腫瘤有中等程度的細(xì)胞核多形性。

組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)

透明細(xì)胞癌的胞質(zhì)PAS染色陽性,，可以被淀粉酶消化，證明其為糖原,。黏液卡紅染色通常為陰性,，說明無細(xì)胞內(nèi)黏液。免疫組織化學(xué)染色見腫瘤細(xì)胞表達(dá)上皮性標(biāo)志如CAM5. 2,、細(xì)胞角蛋白5,、6、7,、8,、14、17和18（CK20除外）陽性,。有些病例EMA也陽性,。肌上皮標(biāo)志物如S100、調(diào)寧蛋白,、SMA和MSA陰性（圖7-180）,。組織學(xué)上和免疫組織化學(xué)上有肌上皮分化的腫瘤應(yīng)歸類于肌上皮瘤或肌上皮癌的透明細(xì)胞亞型。胡宇華等報(bào)道10例,，腫瘤細(xì)胞EMA,、CK8呈陽性表達(dá)，5例CK18呈陽性表達(dá),，2例高分子量CK呈陽性表達(dá),，CK10/13、S100,、SMA,、Calponin均呈陰性表達(dá)。對非特異性透明細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖研究顯示,，Ki67指數(shù)一般低于5%,，但也有病例報(bào)道Ki67陽性細(xì)胞高達(dá)43%。

超微結(jié)構(gòu)

腫瘤細(xì)胞有緊密連接,、橋粒附著,、張力細(xì)絲和基板等導(dǎo)管細(xì)胞分化的特點(diǎn),。無肌上皮細(xì)胞分化。Dardick和Leong認(rèn)為張力細(xì)絲,、形成良好的橋粒,、所有細(xì)胞面形成良好的微絨毛樣偽足樣細(xì)胞突起以及腫瘤細(xì)胞的排列均有鱗狀細(xì)胞的特點(diǎn)。較鈍的細(xì)胞突于相鄰的細(xì)胞突通過橋粒連接似光鏡的細(xì)胞間橋,。無真正的微絨毛和腺腔,。因此透明細(xì)胞癌（玻璃樣變或非玻璃樣變亞型）應(yīng)屬于透明細(xì)胞鱗癌。

遺傳學(xué)

最近的一項(xiàng)研究顯示：EWSR1重排見于22例HCCC中的18例,；EWSR1-ATF1基因融合見于14例EWSR1重排病例的13例,。其他腫瘤包括5例上皮-肌上皮癌、3例黏液表皮樣癌無此重排,。EWSR1重排和EWSR1-ATF1融合可能有助于與其他腫瘤的鑒別,、確診。

圖7-180　非特異性透明細(xì)胞癌：透明細(xì)胞表達(dá)全角蛋白（AE1/3）,，免疫組化染色

鑒別診斷

鑒別診斷包括唾液腺含透明細(xì)胞腫瘤,，非唾液腺的轉(zhuǎn)移性/牙源性透明細(xì)胞腫瘤。鑒別可能較難,。

上皮-肌上皮癌：有小的暗細(xì)胞襯覆的導(dǎo)管腔面,，透明細(xì)胞位于其外，免疫組化見肌上皮分化,；常見于腮腺,，而透明細(xì)胞癌常見于小唾液腺。

肌上皮癌：惡性程度高,，免疫組化檢查見此瘤表達(dá)肌上皮標(biāo)志物,，可以鑒別。

黏液表皮樣癌：除組織學(xué)表現(xiàn)如含表皮樣細(xì)胞和中間細(xì)胞外,，含細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液,，透明細(xì)胞癌的細(xì)胞內(nèi)不含黏液。

腺泡細(xì)胞癌：約6%的腺泡細(xì)胞癌含透明細(xì)胞,。此瘤為浸潤性,，但界限清楚，透明細(xì)胞可較多,，但很少占主要成分,，透明細(xì)胞內(nèi)不含糖原，可能為人為所致,。有漿液性腺泡細(xì)胞分化,。PAS和黏液卡紅陽性。

多形性低度惡性腺癌偶爾含透明細(xì)胞成分,，但罕見,。結(jié)構(gòu)的多樣性和細(xì)胞的一致性以及神經(jīng),、血管周圍靶樣浸潤有助于鑒別。

透明細(xì)胞嗜酸性腺瘤：有包膜,，非浸潤性,、組織學(xué)表現(xiàn)為大的多邊形細(xì)胞呈器官樣排列。PTAH陽性,。

皮脂腺癌有豐富的泡沫樣胞質(zhì),、PAS和Alcian藍(lán)陰性，油紅O和SudanⅣ染色陽性,。

轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌：竇樣血管,、出血、含鐵血黃素沉積,，CK與波形蛋白共表達(dá),。表達(dá)CD10和近曲小管抗原RCC。細(xì)胞的非典型性與唾液腺透明細(xì)胞癌不同,。病史、影像學(xué)檢查有助于鑒別,。

Pindborg瘤：牙源性鈣化上皮瘤多發(fā)生在骨內(nèi),，偶爾也見于骨外。偶有明顯的透明細(xì)胞成分,。HCCC也有發(fā)生在頜骨內(nèi)者,，因此需鑒別診斷。牙源性鈣化上皮瘤的腫瘤細(xì)胞為多邊形,，有明顯的細(xì)胞間橋,，細(xì)胞核可有相當(dāng)?shù)亩嘈托裕Ｓ休^多的淀粉樣物質(zhì)和同心圓狀鈣化,。

牙源性透明細(xì)胞癌：牙源性透明細(xì)胞癌為侵襲性腫瘤,，有透明細(xì)胞島圍繞以纖維性間質(zhì)，腫瘤細(xì)胞有豐富的糖原,，CK和EMA陽性,，與唾液腺透明細(xì)胞癌不同的是其傾向于S100陽性。腫瘤細(xì)胞團(tuán)的周邊細(xì)胞排列整齊,。腫瘤間質(zhì)較HCCC少且玻璃樣變不明顯,。頜骨內(nèi)提示牙源性可能。

透明細(xì)胞成釉細(xì)胞瘤的特點(diǎn)是濾泡型成釉細(xì)胞瘤中混雜有透明細(xì)胞島,，無星網(wǎng)狀層和微囊腫,，細(xì)胞可有非典型性，核分裂增加,。

預(yù)后

該腫瘤為低級別,、浸潤性生長,，治療一般為局部徹底切除，加或不加術(shù)后放療,。根據(jù)目前的研究結(jié)果,，多數(shù)人認(rèn)為該瘤預(yù)后良好。腫瘤生長緩慢,，通常無癥狀,，局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移少見。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可發(fā)生在術(shù)后數(shù)十年,。少數(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移至頸淋巴結(jié),，罕見情況下轉(zhuǎn)移至肺、骨,，也有轉(zhuǎn)移至甲狀腺的報(bào)道,。一項(xiàng)對66例的回顧的結(jié)果顯示，12. 3%有局部復(fù)發(fā),、19. 3%發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、8. 8%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、3. 5%死于腫瘤,。但也有人復(fù)習(xí)1980年至2008年的英文文獻(xiàn)報(bào)道的52例,，發(fā)現(xiàn)該腫瘤就診時(shí)25%的病例有轉(zhuǎn)移（10例發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）,。組織學(xué)表現(xiàn)無法預(yù)示這種行為,。認(rèn)為此瘤不像以前認(rèn)為的那樣不活躍，治療應(yīng)該為廣泛切除加局部淋巴結(jié)清掃,。O'Regan等報(bào)道1例舌玻璃樣變透明細(xì)胞癌出現(xiàn)小灶性分裂活性增強(qiáng),、壞死和間變的病例，診斷后1年死于廣泛轉(zhuǎn)移,，提示該病例代表這種腫瘤的亞型,，其特點(diǎn)與不良預(yù)后相關(guān)。