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一項(xiàng)失敗的臨床試驗(yàn)導(dǎo)致科學(xué)突破的情況并不常見,。當(dāng)英國(guó)患者在一項(xiàng)癌癥免疫治療臨床試驗(yàn)中開始出現(xiàn)不良副作用時(shí),，來自拉霍亞免疫學(xué)研究所癌癥免疫治療中心和利物浦大學(xué)的研究人員在一項(xiàng)新的研究中回顧了這些數(shù)據(jù)，并利用這些患者的樣本來研究出了什么問題,。他們?yōu)樵S多免疫療法引發(fā)危險(xiǎn)副作用的原因提供了關(guān)鍵線索,，并指出了治療實(shí)體瘤患者的更好策略。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月4日在線發(fā)表在Nature期刊上,，論文標(biāo)題為“Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs”,。
論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學(xué)研究所教授Pandurangan Vijayanand博士說，“這項(xiàng)新的研究顯示了從早期臨床試驗(yàn)中學(xué)習(xí)的重要性,?！绷硪幻撐墓餐ㄓ嵶髡邽槔锲执髮W(xué)教授、拉霍亞免疫學(xué)研究所兼職教授Christian H. Ottensmeier博士,。 免疫療法的有限成功 Vijayanand和Ottensmeier都是臨床科學(xué)家,。具體而言，Ottensmeier是一位治療實(shí)體瘤患者的腫瘤主治醫(yī)生,。就在過去的十年里,，他看到越來越多的患者由于免疫療法的進(jìn)步而健康成長(zhǎng)。免疫療法旨在激活免疫系統(tǒng),，使之殺死癌癥,。 Ottensmeier說，“在腫瘤學(xué)領(lǐng)域,，免疫療法已經(jīng)徹底改變了我們對(duì)治療的思考方式,。我們可以給患者提供免疫療法，即使他們的疾病已經(jīng)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散,，但僅僅三年之后,，我們就可以揮手告別，告訴他們的癌癥已被治愈,。這是一個(gè)驚人的變化,。” 不幸的是,，在接受免疫療法的實(shí)體癌患者中,，只有大約20%到30%的患者能夠長(zhǎng)期緩解。有些人在接受免疫治療后沒有看到任何變化,，但有些人的肺部,、腸道甚至皮膚在治療期間出現(xiàn)了嚴(yán)重問題。這些副作用可能使人虛弱,，甚至是致命的,，這些患者被迫停止接受免疫療法。 來自臨床試驗(yàn)的重要教訓(xùn) 這些作者利用英國(guó)最近一項(xiàng)針對(duì)頭頸癌患者的臨床試驗(yàn)的樣本進(jìn)行研究,。這些患者接受了一種叫做PI3Kδ抑制劑的口服癌免疫療法,。當(dāng)時(shí)，PI3Kδ抑制劑已被證明對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤有效,，但還沒有在實(shí)體瘤中進(jìn)行測(cè)試,。 PI3Kδ抑制劑是癌癥免疫治療領(lǐng)域的新產(chǎn)品，但是它們?cè)谝种啤罢{(diào)節(jié)性”T細(xì)胞（Treg）的能力方面有希望,。Treg細(xì)胞通常試圖阻止其他T細(xì)胞（稱為效應(yīng)T細(xì)胞）靶向攻擊人體自身組織,?？茖W(xué)家們抑制腫瘤內(nèi)的Treg細(xì)胞，以便效應(yīng)T細(xì)胞能夠釋放并產(chǎn)生殺死癌癥的CD8+T細(xì)胞,。 Vijayanand說,，“對(duì)于腫瘤學(xué)家來說，有一種口服藥片可以抑制Treg細(xì)胞是一筆巨大的財(cái)富,?！辈恍业氖牵瑓⒓舆@項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的21名患者中有12人不得不提前停止治療,，因?yàn)樗麄兂霈F(xiàn)了結(jié)腸炎癥,，這種情況被稱為結(jié)腸炎,。Vijayanand 說,，“我們?cè)J(rèn)為這種藥物不會(huì)有毒性，那么為什么會(huì)發(fā)生這種情況呢,？” 論文第一作者,、拉霍亞免疫學(xué)研究所講師Simon Eschweiler博士帶頭努力回頭看看PI3Kδ抑制劑治療到底是如何影響這些患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞。利用單細(xì)胞基因組測(cè)序,，他發(fā)現(xiàn)在增加腫瘤中抗腫瘤T細(xì)胞的過程中,，PI3Kδ抑制劑也阻止了一種特定的Treg細(xì)胞亞群對(duì)結(jié)腸的保護(hù)。沒有Treg細(xì)胞的參與,，稱為Th17和Tc17細(xì)胞的致病性T細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入并引起炎癥和結(jié)腸炎,。 很明顯，這些臨床試驗(yàn)癌癥患者被給予的PI3Kδ抑制劑劑量比他們需要的要大,，結(jié)果就是這種免疫療法使腸道中免疫細(xì)胞的微妙組成失去了平衡,。 Eschweiler說，導(dǎo)致這項(xiàng)新研究中觀察到的毒性的途徑可能廣泛適用于容納類似Treg細(xì)胞的其他器官,，以及其他靶向Treg細(xì)胞的免疫療法,，如抗CTLA-4。 新的給藥策略可能拯救生命 這些作者發(fā)現(xiàn),，間歇性給藥可能是一種有效的治療策略,，這可保持持續(xù)的抗腫瘤免疫力和降低毒性。他們?nèi)缃裾谠O(shè)計(jì)一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn),，在人體中測(cè)試這種間歇性給藥策略,。 論文共同作者、拉霍亞免疫學(xué)研究所教授和首席科學(xué)官M(fèi)itchell Kronenberg博士說,，“這項(xiàng)新的研究說明了你如何能夠從臨床研究到小鼠研究中,，觀察到這些患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)背后的原因?！盞ronenberg實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)新研究中的大部分小鼠模型工作,。 如何解釋B細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)中缺乏毒性的情況,？Eschweiler說，在以前的研究中,，淋巴瘤患者之前接受了幾種治療,，導(dǎo)致整體免疫力下降。這意味著淋巴瘤患者在接受PI3Kδ抑制后沒有相同類型或相同程度的免疫反應(yīng),。與此同時(shí),，頭頸癌患者是未經(jīng)治療的。他們的免疫系統(tǒng)沒有受到損害,，因此與免疫有關(guān)的不良事件發(fā)生得更快,、更明顯。
PI3Kδ抑制誘導(dǎo)促炎性腫瘤微環(huán)境,。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04685-2,。 總的來說，這項(xiàng)新的研究表明,，不僅要研究個(gè)性化的療法,，還要研究個(gè)性化的治療劑量和時(shí)間表。 正如Ottensmeier所解釋的那樣,，十年前醫(yī)生們只提供一種免疫療法,。它要么對(duì)患者有幫助，要么沒有,。今天,，醫(yī)生們有一個(gè)快速增長(zhǎng)的免疫療法庫(kù)供其選擇。 Vijayanand和Ottensmeier是第一批使用單細(xì)胞基因組測(cè)序工具來確定哪些治療組合對(duì)患者最有效以及給予這些治療的最佳時(shí)間表的科學(xué)家們之一,。在2021年發(fā)表在Nature Immunology的一項(xiàng)研究中,，他們展示了按特定時(shí)間順序給予免疫療法的潛在重要性（Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00958-6）。 Vijayanand說,，“如果你很好地設(shè)計(jì)你的臨床試驗(yàn),，并應(yīng)用復(fù)雜的基因組學(xué)，你有很多東西可以學(xué)習(xí),。你可以弄清楚發(fā)生了什么,，然后回到患者身邊?！?/p> 如果沒有一個(gè)高度熟練的國(guó)際合作者團(tuán)隊(duì),，他們的任務(wù)就不可能完成。Ottensmeier說,，“這項(xiàng)新的研究是一項(xiàng)非凡的合作努力,。這需要腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、外科醫(yī)生,、研究護(hù)士,、我們的患者和科學(xué)家們---所有這些人在大西洋兩岸一起工作,。”（生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1. Simon Eschweiler et al. Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04685-2. 2. Investigating cancer drug toxicity leads to a critical discovery   |
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