他爸爸奧希替尼耐藥了,。

幾個月前還看過他發(fā)布的治療經(jīng)驗,，文章中詳細記錄了他們自從用了奧希替尼后腫瘤影像和體感的變化,。雖然為它所帶來的良好效果而欣喜，但也看到了他們對奧希替尼隨時可能耐藥的隱憂,。

畢竟,，這已經(jīng)是他們自2019年確診以來所用的第三代靶向藥了。

雖然知道靶向藥耐藥難以避免,，但在用藥第8個月時面臨耐藥,，依然讓這位家屬措手不及。他在覓健APP上求助：奧希替尼耐藥后,，我們該怎么繼續(xù),？

EGFR是肺腺癌中常見的突變種類，在亞洲人群中,，非小細胞肺癌群體的EGFR基因突變率高達38.4%^[1],，這意味著每10位非小細胞肺癌患者中，就有近4位患者攜帶EGFR基因突變,。

針對攜帶EGFR基因突變的肺癌晚期患者,，目前最有效的治療手段非靶向治療莫屬。但是良好的治療效果很難長期維持,，大部分患者最終會面臨耐藥的困境,。

隨著臨床關(guān)注的重點聚焦，逐漸研發(fā)出越來越多的針對EGFR第三代靶向藥耐藥的后線治療方案,。2021《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》中就推薦了多種EGFR靶向藥耐藥后的治療手段,。包括了：奧希替尼聯(lián)合局部治療、靶向聯(lián)合治療等,，科普在文末會做具體解讀,，大家一定要看到最后哦！

圖片來源：《NCCN》2021 .v3.

指南中推薦的靶向藥耐藥后的治療類型,，還在放化療和靶向治療的范疇內(nèi),。耐藥的后線治療科學(xué)家還在研究，最近在免疫治療領(lǐng)域也有了新的結(jié)果,。

免疫治療是最近幾年興起的治療手段,，已經(jīng)成為非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，不過這個非小細胞肺癌前面還得加個限定詞——“驅(qū)動基因陰性的”，過往許多研究表明有EGFR基因突變的患者很難在免疫單藥治療中獲益,。

即使如此,，科學(xué)家們依然把目光鎖定在頻頻創(chuàng)造奇跡的免疫治療上，希望通過對免疫治療機制的研究,，破除驅(qū)動基因陽性在免疫治療中不獲益的“詛咒”,。

世上無難事，只怕有心人,。

在2021和2022年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會上分別發(fā)表的使用雷利珠單抗和阿特珠單抗治療的研究中,，我們看到了EGFR患者耐藥后在免疫治療中獲益的可能！

替雷利珠聯(lián)合化療,，疾病空置率90.6%

2021年發(fā)表的替雷利珠單抗相關(guān)研究中,，招募了40位EGFR靶向藥治療失敗的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者，對他們使用替雷利珠單抗聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇進行治療,，4個治療周期后改用替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療,。

首次中期分析時32人完成了首次療效評估，被納入了療效分析,。

32位患者中,，19人在治療后部分或完全緩解，客觀緩解率59.4%,，僅有3人的病情出現(xiàn)進展,，疾病控制率90.6%。

圖片來源：148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis

這些患者中：

17人(53.1%) 的突變類型是EGFR19外顯子缺失,；

14人(43.8%) 是EGFR21外顯子L858R突變,；

17位(53.1 %)患者在一代/二代靶向藥和三代靶向藥治療中都有進展；

10位(31.3%)患者在之前還接受過抗血管生成治療,。

這項研究給了EGFR靶向藥耐藥患者一個新的選擇,，不論是在一代/二代靶向藥治療中進展、還是面臨三代靶向藥耐藥,、甚至使用過抗血管生成治療,，都有可能在替雷利珠聯(lián)合化療治療中獲益。

阿特珠單抗四聯(lián),，中位無進展生存期10.2 個月

2022年發(fā)表的阿特珠單抗研究中,，招募了20位 EGFR 靶向藥失敗后激活 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者，排除了 T790M陽性的患者,。

患者的反應(yīng)分析中,，客觀緩解率（ORR）42.1%，疾病控制率（DCR）100%,。中位無進展生存期（PFS）10.2 個月,，總生存期（OS） 尚未成熟,。

研究還發(fā)現(xiàn)，PD-L1 表達≥ 1% 的患者的客觀緩解率遠高于 PD-L1 表達< 1% 的患者（85.7% VS 16.7%）,。

治療方法是每3周將阿特珠單抗、貝伐單抗 (7.5 mg/kg) ,、培美曲塞和鉑類聯(lián)合使用一次,，直至疾病進展。

在這20位患者中,，7位在入組前服用了奧希替尼,，7位（35.0%）PD-L1表達≥1%。中位隨訪時間為 15.6 個月,。

這項研究給EGFR靶向藥耐藥患者帶來了新希望,，在一代/二代靶向藥耐藥、三代靶向藥奧希替尼進展后,，如果是PD-L1 表達≥ 1%的患者可以考慮使用免疫聯(lián)合治療,。

耐藥后患者使用免疫療法安全評估

兩項研究中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療和阿特珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥,，在靶向藥治療失敗后的 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中,，均顯示出有良好的抗腫瘤療效。

安全性上,，替雷利珠研究中全部40位患者中有37人發(fā)生了不同程度的治療相關(guān)不良反應(yīng),，13人發(fā)生了≥3級的治療相關(guān)不良反應(yīng)，7人發(fā)生了嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng),。主要發(fā)生的不良反應(yīng)包括白細胞減少,、中性粒減少、血小板減少,、脫發(fā),、皮疹和感覺遲鈍。

而在阿特珠單抗研究中,，8位患者發(fā)生了≥3級的治療相關(guān)不良反應(yīng),，尤其是2例靜脈血栓栓塞、1例腦積水和1例腎膿腫,。

研究人員表示,，試驗將繼續(xù)進行，持續(xù)檢測治療的安全性和有效性,。

我們?nèi)詫ξ磥沓掷m(xù)抱有期待

2018年EGFR靶向藥耐藥后的治療還是一片“無人區(qū)”,，現(xiàn)在已是百花齊放。現(xiàn)在,，面對EGFR靶向藥耐藥我們不僅有治療方案可用,，還能根據(jù)自身的情況選擇最適合的治療手段。

科普君解讀了指南中推薦的幾種EGFR耐藥后常見的治療手段，幫助我們更好的預(yù)防和應(yīng)對EGFR靶向藥耐藥,。

1.當(dāng)病情緩慢進展,，可以繼續(xù)使用奧希替尼，配合局部治療（如放療）,，同時嚴(yán)密監(jiān)測,，便于發(fā)生快速進展可以及時發(fā)現(xiàn)。

2.病情進展明顯,，很可能是發(fā)生了新的基因突變導(dǎo)致奧希替尼耐藥,，因此需要盡快進行基因檢測，明確耐藥突變,，同醫(yī)生商量給予針對性的靶向聯(lián)合治療,。如檢測出有met擴增的，可以使用沃瑞替尼,；檢測出有C797S反式突變的,，可以使用一代靶向藥聯(lián)合三代靶向藥治療^[6-7]。

3.當(dāng)基因檢測后無耐藥突變,，可以采取的治療手段有：

①阿法替尼+西妥昔單抗：NCCN指南推薦,，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可考慮用于EGFR靶向藥耐藥的患者；

②奧希替尼劑量加倍治療：160mg/天（BLOOM研究）,；

③安羅替尼多靶點靶向藥治療,，安羅替尼已進醫(yī)保，可報銷,。

4.此外,，最令人期待的是EGFR新一代靶向治療也有不少新藥橫空出世，目前引人關(guān)注的有第四代EGFR靶向藥BLU-945,，EGFR及cMET 雙抗新藥JNJ-372,。

2021年的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會上，第四代EGFR靶向藥BLU-945顯示出了良好的抗腫瘤療效,。

EGFR及cMET 雙抗新藥JNJ-372也在各種EGFR耐藥亞型中表現(xiàn)優(yōu)異,。基于其強勢的療效,，美國FDA于2021年5月21日,，加速批準(zhǔn)了JNJ-372的上市。

目前國內(nèi)已開展了JNJ-372藥物相關(guān)的臨床研究,，相信不久的將來也會成功上市（點擊了解《不怕,！三代藥奧希替尼耐藥,，我們還有這些治療方式可選！》）,。

看到這里,，相信文章開始時求助的家屬，已經(jīng)能從這里找到一些后續(xù)治療的思路了,。

短短四年,，靶向藥耐藥從“無人區(qū)”到現(xiàn)在的“百花齊放”已經(jīng)是非常值得慶幸的事了，覓健科普君希望看到這篇文章的覓友們能吃更長時間的靶向藥,。如果耐藥了，也請你們一定要找到適合自己的治療思路,，更加希望你們能等到新一代靶向藥上市,。相信只要我們堅定抗癌信念，對未來持續(xù)抱有期待,，一定能迎來屬于我們的“春天”,。