 過去的五年里，人們對將人工智能(AI)方法應(yīng)用于藥物研發(fā)(R&D)的興趣激增,。根據(jù)Back Bay生命科學(xué)顧問公司對這一領(lǐng)域的分析,，在加快研發(fā)管線、降低成本和有可能從龐大的數(shù)據(jù)集中揭示出隱藏的見解的推動下,，在此期間有150多家以人工智能為重點(diǎn)的公司進(jìn)行了融資(圖1a）, 而在2021年,，融資的數(shù)量和平均融資額飆升。  這一領(lǐng)域的最前沿是利用人工智能方法的公司，如機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用,，它們占了近年來風(fēng)險投資(VC)支持的大部分融資(圖1b),，以及該領(lǐng)域先驅(qū)者的一些首次公開發(fā)行(IPO)（表1）。這類公司還吸引了大型制藥公司建立多種高價值的合作關(guān)系（表2）,，第一批基于人工智能的小分子藥物候選化合物目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),。這些以人工智能為重點(diǎn)的先鋒公司是本文的重點(diǎn)，它根據(jù)最近主要公司的融資和交易,，強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域的一些趨勢,。  戰(zhàn)略范圍 在過去兩年中，一些公司籌集了大量資金（表1）和/或與大型制藥公司簽署了重大交易（表2）,，可以說明人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用方法的多樣性,。其中一些公司主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)管線的某一特定階段，如靶標(biāo)識別或化合物篩選,，而其他公司的目標(biāo)是建立端到端的平臺，其中人工智能工具是每個步驟的核心,。 將人工智能用于藥物靶點(diǎn)識別的公司之一是BenevolentAI,，該公司同意于2021年12月在阿姆斯特丹以15億歐元的估值上市，這被稱為歐洲有史以來最大的特殊目的收購公司（SPAC）交易（表1）,。BenevolentAI的方法是基于一個知識圖譜,，該圖譜整合了大量公開的生物醫(yī)學(xué)和化學(xué)數(shù)據(jù)與內(nèi)部數(shù)據(jù)，可以用人工智能工具對其進(jìn)行挖掘,，以產(chǎn)生靶標(biāo)假設(shè),。例如，該公司自2019年以來一直與阿斯利康合作,，進(jìn)行慢性腎臟病和特發(fā)性肺纖維化的靶標(biāo)識別,，并在2022年1月將合作關(guān)系擴(kuò)大到心衰和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。  第二家最近建立了基于新型靶標(biāo)識別的重大制藥合作的公司是Verge Genomics,。2021年7月,，禮來公司與Verge公司簽署了一項(xiàng)可能價值超過7億美元的交易，重點(diǎn)是利用Verge公司的人工智能平臺確定肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的靶標(biāo),，該平臺是基于對多種神經(jīng)退行性疾病的患者大腦轉(zhuǎn)錄組的專有收集,。 人們對人工智能的洞察力寄予厚望，認(rèn)為它可能為ALS等神經(jīng)退行性疾病的治療突破提供一個起點(diǎn),，這些疾病幾十年來幾乎沒有任何醫(yī)學(xué)進(jìn)展,，而且許多臨床試驗(yàn)都失敗了。人工智能驅(qū)動的平臺公司Insitro也在與其合作伙伴Bristol Myers Squibb合作確定ALS的新靶標(biāo),，它在2020年10月與該公司達(dá)成了一項(xiàng)可能價值超過20億美元的交易（表2）,。過去的兩年里，Insitro也進(jìn)行了大量的融資，在2020年5月的1.43億美元的B輪融資后不久,，2021年3月進(jìn)行了4億美元的C輪融資,。 Insitro成立于2018年，圍繞著解決應(yīng)用ML方法進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一的戰(zhàn)略：ML工具所分析的數(shù)據(jù)質(zhì)量,。公共數(shù)據(jù)集可能是高度異質(zhì)性的,，以及被錯誤或錯誤標(biāo)記的數(shù)據(jù)所污染，Insitro正在以高通量的方式從細(xì)胞疾病模型中生成自己的高質(zhì)量生物數(shù)據(jù)集,。 成立于2013年的Recursion Pharmaceuticals是另一家專注于從細(xì)胞模型中生成定制的高質(zhì)量數(shù)據(jù)并應(yīng)用ML獲得人類專家可能不明顯見解的公司--例如,，通過使用基于圖像的細(xì)胞疾病模型分析，用潛在的藥物線索庫進(jìn)行處理,。2021年12月,，在該領(lǐng)域迄今為止最大的交易之一，潛在價值為120億美元,，Recursion同意與基因泰克和羅氏合作,，使用其人工智能指導(dǎo)的高內(nèi)容篩選平臺，為神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)的多達(dá)40個研究項(xiàng)目確定新的靶標(biāo)和藥物（表2）,。這是在2021年4月Recursion在一次規(guī)模較大的IPO中籌集了4.36億美元之后幾個月發(fā)生的（表1）,。 Exscientia是將人工智能應(yīng)用于小分子藥物設(shè)計(jì)的先驅(qū)，在2021年也有一個巨大的IPO,，在10月從3.5億美元的IPO和由軟銀牽頭的1.6億美元的同期私募中籌集了5.1億美元（表1）,。在此之前，2021年3月進(jìn)行了1億美元的C輪融資,，2021年4月進(jìn)行了2.25億美元的D輪融資,，由軟銀愿景基金牽頭，Exscientia有可能再獲得3億美元的資金,。該公司也通過交易籌集了大量資金,。2021年5月，它與百時美施貴寶簽署了一項(xiàng)潛在的12億美元的交易,，以發(fā)現(xiàn)包括腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的小分子候選藥物,，隨后在2022年1月與賽諾菲簽署了一項(xiàng)潛在的52億美元的交易，專注于腫瘤學(xué)和免疫學(xué),，這兩項(xiàng)交易加起來共帶來1.5億美元的預(yù)付款（表2）,。 走向診所 Exscientia正在應(yīng)用的人工智能戰(zhàn)略，即根據(jù)各種特性對龐大的小分子虛擬庫進(jìn)行計(jì)算分析,，以確定一小部分子集在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測試,，最近已獲得多個候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 Exscientia是首批報(bào)告人工智能生成的小分子候選藥物進(jìn)入臨床的公司之一,。2020年1月,，該公司宣布DSP-1181,，一種用于治療強(qiáng)迫癥的長效血清素5-HT1A受體激動劑，已經(jīng)被其合作者住友大日本制藥公司推進(jìn)到了1期試驗(yàn),。Exscientia公司報(bào)告了探索性研究階段的快速時間表--不到12個月,，而這些步驟的歷史基準(zhǔn)是4.5年左右。 Insilico Medicine在2021年6月的C輪融資中籌集了2.25億美元（表1）,，是另一家最近報(bào)告了人工智能支持的臨床前研究的快速時間表的公司,。2022年2月，Insilico宣布啟動小分子抑制劑ISM001-055的1期試驗(yàn),，這是一種治療特發(fā)性肺纖維化的候選藥物,。該公司強(qiáng)調(diào)了其端到端平臺的作用，未披露的靶標(biāo)和候選藥物都是通過使用其人工智能工具確定的,，導(dǎo)致從開始發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)到啟動1期試驗(yàn)的總時間不到30個月,。2022年1月Insilico與復(fù)星醫(yī)藥簽署的一項(xiàng)專注于免疫腫瘤學(xué)的交易（表2）也在2月迅速促成了臨床前候選藥物ISM004-1057D的提名，這是一種潛在的QPCTL酶的一流小分子抑制劑,，是CD47-SIRPα途徑的調(diào)節(jié)劑,。 那些將人工智能工具與其他計(jì)算篩選方法協(xié)同應(yīng)用的公司正在開發(fā)的候選藥物也在臨床上取得進(jìn)展。Relay Therapeutics公司專注于根據(jù)對蛋白質(zhì)動態(tài)的洞察來確定候選藥物,，在2020年7月通過IPO籌集了4.6億美元（表1）,。它的SHP2抑制劑RLY-1971，正在通過2020年12月簽署的協(xié)議與基因泰克合作開發(fā)（表2）,，正在進(jìn)行癌癥的一期試驗(yàn),。 最近對專注于人工智能的公司的分析（Nat. Rev. Drug Discov. 21, 175-176; 20224）指出,，到目前為止,，人工智能在小分子藥物發(fā)現(xiàn)方面的影響跡象通常與早期研究的更高效率和加速時間表有關(guān)，其中一些例子是主要靶標(biāo)的新型化學(xué)結(jié)構(gòu)或針對新型生物學(xué)的候選藥物,。隨著這些候選藥物庫的增長,，以及它們在未來幾年內(nèi)通過臨床的進(jìn)展，人工智能能在多大程度上實(shí)現(xiàn)其提高臨床成功率和降低藥物研發(fā)成本的廣泛承諾將變得清晰,。 參考資料 https:///10.1038/d43747-022-00104-7
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