【原】【文獻(xiàn)快遞】顱內(nèi)原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤的立體定向放射外科治療

ICON伽瑪?shù)?/a> 2022-05-17 發(fā)布于上海

《World Neurosurgery》雜志2022 年5月 9日在線發(fā)表美國University of Virginia的Nakul Dar , Georgios Mantziaris , Stylianos Pikis 等撰寫的《顱內(nèi)原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤的立體定向放射外科治療Stereotactic radiosurgery for intracranial primary melanocytomas》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.04.136. ）,。

目的:

尚不清楚立體定向放射外科(SRS)治療復(fù)發(fā)和殘留顱內(nèi)原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤(PMC)中的作用,。本研究的目的旨在評估SRS治療這些罕見腫瘤的安全性和有效性,。

方法:

回顧性分析1例在本醫(yī)院接受SRS治療的顱內(nèi)PMC患者,。此外，我們利用MEDLINE對英文文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,，以識別有關(guān)對SRS治療顱內(nèi)PMC的治療情況、腫瘤特征和患者預(yù)后的研究,。

結(jié)果:

對我院患者共13例(男11例,，女2例)符合納入標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行分析,。SRS治療的中位年齡為49歲[四分位差(IQR) 27],。中位隨訪24個月(IQR 48),，總的局部腫瘤控制率為76.9%。3例患者出現(xiàn)進(jìn)展,，并進(jìn)行再次SRS治療(1/13)或挽救性切除術(shù)(2/13)。1例惡性轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏亓?，?dǎo)致軟腦膜播散和死亡,。

結(jié)論:

SRS是治療復(fù)發(fā)和殘留黑色素細(xì)胞瘤的一種合理的選擇。對于中度或復(fù)發(fā)性PMC,，較高的處方劑量可能是合理的,。建議對SRS治療黑色素細(xì)胞瘤后的復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)變進(jìn)行密切的縱向隨訪。

引言

顱內(nèi)原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤占顱內(nèi)腫瘤的不到0.1%,。它們被認(rèn)為來源于軟膜黑色素細(xì)胞（be derived from leptomeningeal melanocytes）,，而軟膜黑色素細(xì)胞被認(rèn)為來源于胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)嵴細(xì)胞（originate from neural crest cells during early embryonic development）,。原發(fā)性顱內(nèi)黑素細(xì)胞瘤(PMC)由于術(shù)前表現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他色素沉著腫瘤相似（the similarity of preoperative findings with other pigmented tumors of the central nervous system）,，可能對診斷提出挑戰(zhàn)。雖然它們通常是良性的,，但也可能是局部侵襲性的,，而且復(fù)發(fā)率很高（typically benign, they can be locally invasive and exhibit high recurrence rates.）。

全切除術(shù)(GTR)具有較高的長期腫瘤控制率,，對于符合條件并愿意切除的病變,，GTR是手術(shù)可及的首選首選治療方法。當(dāng)不適宜GTR時,，可采用次全切除(STR)后輔助放療,。關(guān)于輔助立體定向放射外科治療(SRS)作為常規(guī)放療的替代方案治療原發(fā)性顱內(nèi)黑素細(xì)胞瘤的數(shù)據(jù)有限。

我們報告了一例采用輔助SRS治療的橋腦小腦角(CPA),，原發(fā)性,、中等級別（intermediate grade）黑色素細(xì)胞瘤，并回顧了有關(guān)放射外科治療原發(fā)性顱內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤的英文文獻(xiàn),。

方法

我們回顧性分析了我院1例原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤患者使用伽瑪?shù)?瑞典斯德哥爾摩Elekta AB )輔助SRS治療的前瞻性保持的資料。這項研究得到了IRB的批準(zhǔn),。此外,，我們于2021年1月23日至31日對MEDLINE數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述。術(shù)語為Melanocytoma AND Stereotactic OR Radiosurgery OR Radiotherapy OR Gamma Knife OR Radiation （黑色素細(xì)胞瘤和立體定向或放射外科或放射治療或伽瑪?shù)痘蚍派渲委?/span>）,。所有結(jié)果的標(biāo)題和摘要均由兩位作者(N.D和G.M)獨(dú)立篩選。我們確定了103項符合檢索標(biāo)準(zhǔn)的研究,，其中11項被評估為合格,。在引文檢索后納入另外3篇文章，共14篇關(guān)于SRS治療原發(fā)性顱內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤的研究評估數(shù)據(jù)的完整性,。兩項研究沒有報告患者的臨床和影像學(xué)結(jié)果,，因此被排除在進(jìn)一步分析之外。(圖1),。

圖1。描述文獻(xiàn)綜述步驟的流程圖,。

結(jié)果

病例展示

一位68歲的男性患者,，有帕金森病和步態(tài)不穩(wěn)的病史，在檢查進(jìn)行性左側(cè)聽力喪失和間歇性復(fù)視（progressive, left-sided hearing loss and intermittent diplopia）后，診斷為左側(cè)橋腦小腦角占位性病變,。腦磁共振成像(MRI)顯示左側(cè)CPA有一個45毫米，均勻強(qiáng)化的病灶,，在腦干和小腦有腫塊占位效應(yīng)。初步影像學(xué)診斷為前庭神經(jīng)鞘瘤,。(圖2)

圖2,。(A)術(shù)前增強(qiáng)，冠狀位,，T1加權(quán)的MRI對壓迫腦干的橋腦小腦角病變有顯著意義,。(B)第一次伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煹某绦蚧摹⒃鰪?qiáng),、冠狀位,、T1加權(quán)腦MRI圖像，覆蓋處方(12Gy)等劑量線(黃色)和多個等中心點(diǎn),。(C)第二次伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煹某绦蚧?、增?qiáng),、冠狀位,、T1加權(quán)腦部MRI圖像,，原因是野外復(fù)發(fā)，重疊(處方15Gy)等劑量線(黃色)和多個等中心點(diǎn)。淺藍(lán)色的線代表第一次伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煹奶幏骄€,。(D)冠狀位增強(qiáng),，T-1加權(quán)MRI，(第二次伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀?2個月)最后的放射影像學(xué)隨訪顯示腫瘤控制,。

患者接受了枕骨下開顱手術(shù)和病灶的次全切除術(shù),。組織病理學(xué)檢查報告為細(xì)胞梭形細(xì)胞腫瘤,，由單核細(xì)胞群組成,，細(xì)胞核橢圓形，核仁變化明顯,，胞漿色素沉積與黑色素一致,，偶見有絲分裂像（cellular spindle cell neoplasm, composed of a monomorphic population of cells with oval nuclei, variably prominent nucleoli, scattered cytoplasmic pigment deposition consistent with melanin and occasional mitotic figures）,。MIB-1/Ki-67指數(shù)約為5-10%（MIB-1/Ki-67 index was approximately 5-10%.）。免疫組化（IHC）染色S-100蛋白,、Vimentin,、Bcl-2和HMB-45呈強(qiáng)陽性。缺乏細(xì)胞多形性和低到中度的Ki-67更符合原發(fā)性,、中等級別的黑色素細(xì)胞瘤(The lack of cellular pleomorphism and low-to-moderate Ki-67 were more consistent with a primary, intermediate grade melanocytoma.),。(圖3)（在線文稿缺圖）

術(shù)后，脊柱MRI篩查軟腦膜滴狀轉(zhuǎn)移呈陰性（screening spine MRI for leptomeningeal drop metastases was negative）,，殘余腫瘤在三個月后接受單次分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療(GKRS),。按照50%等劑量線給予處方劑量12Gy,。報道在放射外科治療后步態(tài)和平衡的初步改善,。在16個月的神經(jīng)影像學(xué)隨訪中,，注意到一個小的野外復(fù)發(fā)?；颊哌x擇了第二次GKRS治療,，單次進(jìn)行，處方劑量為15Gy至50%等劑量線,。兩次放射外科治療期間或之后均無并發(fā)癥,，且每次患者均在手術(shù)當(dāng)天出院回家。在第二次放射外科治療后的6個月和12個月隨訪中,，患者神經(jīng)系統(tǒng)保持穩(wěn)定,。第一次和第二次放射治療的腫瘤體積在12個月的腦部MRI隨訪中保持穩(wěn)定。(圖2),。

文獻(xiàn)綜述

我們確定出12例以前發(fā)表的報道SRS治療原發(fā)性顱內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤患者預(yù)后的單例病例報告,，加上我們的13例(男11例，女2例)病例納入分析,。(表1)SRS治療的中位年齡為49歲[四分位差(IQR) 27],。所有患者的臨床表現(xiàn)均可歸因于SRS治療的病灶，包括:頭痛(5/13),、視覺障礙(4/13),、共濟(jì)失調(diào)(2/13)、三叉神經(jīng)(4/13),、面神經(jīng)(1/13)和前庭耳蝸神經(jīng)(2/13)功能障礙,。3例患者有太田痣(Nevus of Ota)。1例患者在SRS期間未發(fā)現(xiàn)可歸因于治療過的病變的癥狀,。

治療指征如下:2例全切除術(shù)后復(fù)發(fā);2例GTR術(shù)后輔助腫瘤瘤床放療,；7例患者在次全切除(STR)后或在進(jìn)展期(2/7)或作為輔助治療(5/7)接受立體定向放射外科治療(SRS)；并在2例患者中作為這些病變的初始主要SRS治療,。在接受初始主要SRS治療的患者中,，第1例患者在切除具有類似放射影像學(xué)特征的病灶后，以及第2例患者因SRS失效而切除后,，病理組織學(xué)證實為黑色素細(xì)胞瘤,。

報道了10例患者的放射外科治療參數(shù)。其中7例在一次治療中使用中位邊緣劑量15Gy(IQR 8)進(jìn)行放射外科治療,。其余3例使用大分割放射外科方法(2次分割24Gy,，3次分割22Gy和5次分割25Gy)。所有納入的患者均有臨床和影像學(xué)隨訪,。中位隨訪24個月(IQR 48),， 10例患者局部腫瘤得到控制。3例患者放射影像學(xué)顯示腫瘤進(jìn)展,，其中一例因野外進(jìn)展而重復(fù)SRS治療,，另外2例需要手術(shù)切除,。一名患者因軟腦膜播散和脊髓轉(zhuǎn)移在6個月內(nèi)死亡，其黑色素細(xì)胞瘤惡性轉(zhuǎn)變為黑色素瘤,。

討論

黑色素細(xì)胞性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可以彌漫性或局部性形式發(fā)生,。根據(jù)組織病理學(xué)特征，局部型可進(jìn)一步分為分化良好的腦膜黑色素細(xì)胞瘤,、中等級別黑色素細(xì)胞瘤和惡性原發(fā)性黑色素瘤（Localized forms are further classified as well-differentiated meningeal melanocytomas, intermediate-grade melanocytomas and malignant, primary melanomas based on their histopathologic features）,。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素細(xì)胞瘤的發(fā)生率估計為千萬分之一，根據(jù)腫瘤部位的不同,，常伴有局灶性神經(jīng)功能障礙,。Meckel腔的浸潤與太田痣有關(guān)（Infiltration of the Meckel’s cave can beassociated with a nevus of Ota,），太田痣是一種良性皮膚黑色素細(xì)胞痣,，累及三叉神經(jīng)的分支（a benign dermal melanocytic nevus involving the divisions of the trigeminal nerve.）,。

腦膜黑色素細(xì)胞瘤的術(shù)前影像學(xué)診斷是困難的。MRI的結(jié)果通常是非特異性的,，而組織病理學(xué)通常提供明確的診斷,。免疫組化(Melan-A, HMB-45和S-100陽性)有助于確定黑色素細(xì)胞分化，而有絲分裂率,，細(xì)胞多形性,，生長模式和增殖指數(shù)標(biāo)記物(MIB-1/ Ki-67)有助于確定生物學(xué)行為。區(qū)分惡性黑色素瘤與良性黑色素細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)特征包括:高增殖率,、細(xì)胞增生,、核異型性、腫瘤壞死,、正常組織浸潤及MIB-1指數(shù)升高,。中等級別病變?nèi)狈盒院谏亓龅奶卣?/span>(細(xì)胞多形性、高增殖率和浸潤性生長),，顯示低水平的有絲分裂活性和中等(5-10%)的MIB- 1指標(biāo)值,。由于其發(fā)展為惡性黑色素瘤的潛力，輔助放療和密切隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā)是可取的,。

全切除術(shù)（GTR）具有較高的長期局部腫瘤控制率和生存率,，應(yīng)考慮作為原發(fā)性顱內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤患者的初始治療。在一篇文獻(xiàn)綜述中,，Rades等報道了89例腦膜黑色素細(xì)胞瘤患者接受治療的影像學(xué)和臨床結(jié)果,，GTR后5年局部控制率為80%，顯著高于單純次全切除術(shù)（STR）的5年局部控制率18%(p <0.001),。將GTR術(shù)后和STR聯(lián)合輔助放療(STR- RT)后的5年無進(jìn)展生存期作比較,，兩組間無顯著差異。因此，作者建議使用44- 55Gy的常規(guī)放療輔助術(shù)后殘留疾病的治療,，以提高局部腫瘤的控制率和生存率,。

由于不同的放射生物學(xué)效應(yīng)和輻射誘發(fā)惡性腫瘤的低風(fēng)險，與常規(guī)的分割放療相比,，SRS治療理論上可能是顱內(nèi)黑素細(xì)胞瘤患者的替代治療選擇。SRS已被應(yīng)用于顱內(nèi)良性腫瘤和黑色素瘤轉(zhuǎn)移的治療,，取得了較高的局部腫瘤控制率,。然而，關(guān)于顱內(nèi)PMC的放射治療數(shù)據(jù)有限,，對于最佳治療參數(shù)也沒有明確的建議,。(表1)

在我們對13例中位隨訪24個月的患者的回顧中，粗算局部腫瘤控制率為76.9%,。除本例外,，其余兩例顯示放射影像學(xué)進(jìn)展，治療參數(shù)未得到描述意到兩例有放射影像學(xué)腫瘤進(jìn)展的患者出現(xiàn)臨床惡變,，導(dǎo)致挽救性切除,。這兩個病例。1例患者因轉(zhuǎn)變為惡性黑色素瘤和軟腦膜播散而死亡,。

腫瘤組織病理學(xué)和所采用的治療方案的異質(zhì)性,，以及黑素細(xì)胞瘤未知的放射生物學(xué)行為限制了確定放射外科劑量或技術(shù)建議的能力。在中等級別黑色素細(xì)胞瘤或懷疑有惡性轉(zhuǎn)變時,，較高的處方劑量可能是合理的,。

雖然原發(fā)性顱內(nèi)黑素細(xì)胞瘤通常有一個惰性的過程，病例的自發(fā)惡性轉(zhuǎn)變為黑射素瘤已得到描述,。在我們的綜述中,，有1例復(fù)發(fā)的原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤在接受SRS 治療12個月后出現(xiàn)惡性畸變。雖然以前也有類似的關(guān)于良性腫瘤短期惡性轉(zhuǎn)變的報道,，但特別是考慮到這些腫瘤的自發(fā)轉(zhuǎn)變性質(zhì),，它們與放射外科的相關(guān)性一直受到質(zhì)疑。考慮到黑素細(xì)胞瘤在不考慮放射治療的情況下可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變,，以及盡管報道接受了全切除術(shù)（GTR）,，腫瘤仍持續(xù)復(fù)發(fā)，腫瘤在SRS治療前的良性組織病理學(xué)可能值得懷疑,。在反復(fù)切除前庭神經(jīng)鞘瘤的病例中也有類似的惡性轉(zhuǎn)變行為（A similar behavior with malignant transformation has been documented in the case of a repeatedly resected vestibular schwannoma）,。