剛開始透析的患者,，最初90天是高風(fēng)險(xiǎn)期。既往已經(jīng)證明,，缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）能安全有效地糾正慢性腎病患者和透析患者的貧血。那么,，其對(duì)于這一脆弱人群是否也同樣安全有效呢,？

2022年4月，美國,、英國,、澳大利亞等國學(xué)者發(fā)表在《JAMA Intern Med》的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，在這一脆弱人群中,，達(dá)普司他糾正貧血不劣于紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）阿法達(dá)貝泊汀,。

剛開始透析的最初90天是患者的高風(fēng)險(xiǎn)期，其死亡率是隨后9個(gè)月的2倍,。新發(fā)透析事件定義為90～120天內(nèi)開始的透析,。新發(fā)透析患者會(huì)經(jīng)歷生理和心理的突然變化，包括尿毒癥介質(zhì)清除產(chǎn)生的代謝流,、貧血的糾正,，以及代謝性骨病、血壓和細(xì)胞外容量參數(shù)的變化,?；颊咭灿醒装Y加劇和蛋白質(zhì)-卡路里營養(yǎng)不良的情況。鮮有研究考察在慢性腎病這一重要階段,，ESA和新型HIF-PHI相比的有效性和安全性,。

氧感應(yīng)通路的發(fā)現(xiàn)，以及隨后對(duì)誘導(dǎo)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素合成和分泌的化合物的鑒定和檢測(cè),，是糾正慢性腎病貧血的另一種策略,。這些HIF-PHI化合物通過抑制HIF-PH結(jié)構(gòu)域酶刺激紅細(xì)胞生成。這種抑制作用穩(wěn)定了HIF-α轉(zhuǎn)錄因子,，并誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)的HIF應(yīng)答基因,，包括內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素,、血管內(nèi)皮生長因子，以及某些調(diào)節(jié)鐵攝取,、動(dòng)員和轉(zhuǎn)運(yùn)的基因,，從而導(dǎo)致鐵調(diào)素生成減少。

與傳統(tǒng)ESA相比,，HIF-PHI藥物的潛在優(yōu)勢(shì)包括生理性內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平,、口服給藥、紅細(xì)胞生成的鐵利用率更高,，以及糾正對(duì)ESA低反應(yīng)患者的貧血,。

達(dá)普司他是一種HIF-PHI類藥物，在既往對(duì)慢性腎病患者和透析患者進(jìn)行的臨床研究中,，增加血紅蛋白達(dá)標(biāo)率的有效性,，與阿法依泊汀或阿法達(dá)貝泊汀一樣。然而,，達(dá)普司他在新發(fā)透析患者中的療效和安全性,，尚未得到檢驗(yàn)。

發(fā)表在《JAMA Intern Med》的該研究,，旨在評(píng)價(jià)達(dá)普司他vs阿法達(dá)貝泊汀治療新發(fā)透析患者慢性腎病貧血的療效和安全性,。

該項(xiàng)前瞻性、隨機(jī),、開放標(biāo)簽臨床研究,，于2017年5月11日～2020年9月24日在14個(gè)國家的90個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)為晚期慢性腎病患者,，計(jì)劃在篩查后6周內(nèi)開始透析,，或在隨機(jī)分組前90天內(nèi)開始接受血液透析或腹膜透析，篩查時(shí)血紅蛋白濃度為8.0～10.5 g/dL（換算為g/L,，乘以10）,，隨機(jī)分組時(shí)血紅蛋白為8.0～11.0 g/dL，未經(jīng)ESA治療或接受過有限的ESA治療,，且鐵充足,。

按1:1的比例，將參與者隨機(jī)分配至達(dá)普司他組或阿法達(dá)貝泊汀組,。

意向治療人群的主要分析評(píng)估自基線到評(píng)估期（第28～52周）血紅蛋白濃度的平均變化,，以評(píng)估達(dá)普司他vs阿法達(dá)貝泊汀的非劣效性（非劣效界值，?0.75 g/dL）,。主要次要終點(diǎn)為自基線到第52周的平均每月靜脈注射鐵劑量,。該研究還比較了兩組的治療緊急事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，以評(píng)估安全性和耐受性,。

共納入312名患者（中位[IQR]年齡,，55[45～65]歲,；194名[62%]男性），隨機(jī)分至達(dá)普司他組（157名患者,；中位[IQR]年齡,，52.0[45～63]歲；96名[61%]男性）或阿法達(dá)貝泊汀組（155名患者,；中位[IQR]年齡,，56.0[45～67]歲；98名[63%]男性）,；306名患者（98%）完成研究,。

在評(píng)估期內(nèi)，達(dá)普司他組和阿法達(dá)貝泊汀組的平均（SD）血紅蛋白濃度分別為10.5（1.0）g/dL和10.6（0.9）g/dL,，調(diào)整后平均治療差異為?0.10 g/dL（95% CI,，?0.34～0.14 g/dL），表明具有非劣效性,。

自基線到第52周,，兩個(gè)治療組的每月平均靜脈注射鐵使用量都有所減少；然而,，在減少每月靜脈注射鐵使用量方面，達(dá)普司他不優(yōu)于阿法達(dá)貝泊?。ㄕ{(diào)整后平均治療差異,，19.4 mg[95% CI，?11.0～49.9 mg]）,。

達(dá)普司他組和阿法達(dá)貝泊汀組的不良事件發(fā)生率分別為76%和72%,。

因此，該項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn),，達(dá)普司他治療慢性腎病貧血不劣于阿法達(dá)貝泊汀,，并且可能是新發(fā)透析人群中傳統(tǒng)ESA的潛在口服替代品。

該項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,，在接受血液透析和腹膜透析的患者中,，52周時(shí)，在增加和維持血紅蛋白濃度方面,，達(dá)普司他非劣效于阿法達(dá)貝泊汀,。兩個(gè)治療組血紅蛋白自基線的變化差異為0.10 g/dL。此外,，多個(gè)亞組對(duì)達(dá)普司他和阿法達(dá)貝泊汀的反應(yīng)相當(dāng),，且兩種治療都有效，即使在炎癥標(biāo)志物水平較高（如高敏C反應(yīng)蛋白）的患者中也似乎如此,。

鐵劑的使用是一個(gè)關(guān)鍵次要結(jié)局,，達(dá)普司他和阿法達(dá)貝泊汀治療患者間相似,，與阿法達(dá)貝泊汀組患者相比，達(dá)普司他組患者鐵劑的使用沒有顯著減少,。

總體而言,，達(dá)普司他的安全性似乎與阿法達(dá)貝泊汀相似，未發(fā)現(xiàn)預(yù)料之外的安全性問題,。

在關(guān)鍵亞組,，即血液透析和腹膜透析受試者以及計(jì)劃vs非計(jì)劃開始透析的患者中，觀察到達(dá)普司他的療效,。在新發(fā)透析患者中,，尤其是在非計(jì)劃開始透析的患者中的有效性，很重要,。因?yàn)樵谶@些患者中,，ESA低反應(yīng)性發(fā)生率較高，且心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,。

非計(jì)劃開始透析,，通常與使用臨時(shí)透析導(dǎo)管以及代謝和體液轉(zhuǎn)移相關(guān)，這反過來會(huì)增加住院風(fēng)險(xiǎn),。達(dá)普司他誘導(dǎo)的血紅蛋白應(yīng)答,，獨(dú)立于基線的高敏C反應(yīng)蛋白水平，進(jìn)一步支持其在炎癥水平升高的透析患者中的療效,。

一些鐵動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在治療組間存在差異,，尤其是鐵調(diào)素（組間差異約為17%）和總鐵結(jié)合能力，達(dá)普司他組增加,，對(duì)照組未改變,；然而，組間靜脈鐵的使用沒有差異,。HIF-PHI對(duì)新發(fā)透析患者鐵調(diào)素水平的影響,，既往已有報(bào)道。

透析患者的鐵劑主要通過靜脈給予,，而非口服,，所以可能沒有觀察到達(dá)普司他對(duì)鐵劑使用的影響，因?yàn)殍F調(diào)素對(duì)鐵在腸細(xì)胞上的排出有更大影響,。盡管鐵代謝參數(shù)發(fā)生變化,，但治療組間靜脈注射鐵使用沒有差異，目前尚不清楚原因,，需要進(jìn)一步研究,。

在這項(xiàng)研究中，治療組間的血壓值沒有影響。

總之,，達(dá)普司他可有效維持非計(jì)劃開始透析患者,、腹膜透析患者和炎癥患者亞組的血紅蛋白濃度。在該項(xiàng)為期52周的研究中,，治療組間的安全性相似,；科學(xué)界和醫(yī)療界仍在等待長期安全性數(shù)據(jù)，并建議進(jìn)行更多的研究,?；谠撗芯恐械寞熜Ш投唐诎踩詳?shù)據(jù)，達(dá)普司他可能是開始透析的慢性腎病患者傳統(tǒng)ESA的潛在口服替代選擇,。

（選題審校：程吟楚  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校,，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

JAMA Intern Med. 2022 Apr 4;e220605.

Efficacy and Safety of Daprodustat for Treatment of Anemia of Chronic Kidney Disease in Incident Dialysis Patients: A Randomized Clinical Trial

https://pubmed.ncbi.nlm./35377393/