作者：許柯

上期我們?yōu)榇蠹冶P(pán)點(diǎn)了2021年獲批上市的肺癌藥物,，讓大家回顧了去年肺癌治療的傲人發(fā)展,。但成功的背后往往伴隨著失敗，據(jù)統(tǒng)計(jì)97%的抗癌新藥研發(fā)都以失敗告終,。但這些失敗的研究并非毫無(wú)意義,，它們?yōu)楹罄m(xù)新藥的研發(fā)提供了很多的經(jīng)驗(yàn)參考，也告訴了后人哪些研發(fā)思路是行不通的,。因此,，我們網(wǎng)羅了2021年最值得關(guān)注的幾款研發(fā)失敗的肺癌治療藥物，讓大家可以認(rèn)識(shí)到新藥研發(fā)的不易,，同時(shí)更加了解藥物未來(lái)發(fā)展的方向,。

免疫治療的一個(gè)較大弊端就是適應(yīng)性不夠廣泛,，對(duì)于不少患者而言免疫治療并不能給他們帶來(lái)更好的治療效果,。因此，讓免疫療法適用更多患者是科學(xué)家們一直在努力攻克的難題,。隨著研究不斷地挖掘,，科研人員找到一種可以擴(kuò)大免疫治療藥物適用范圍的方法，即讓藥物同時(shí)擁有兩個(gè)靶點(diǎn),，又稱(chēng)作雙特異性抗體,。

由德國(guó)默克公司研發(fā)Bintrafusp alfa（M7824）正是一款雙抗類(lèi)藥物，該藥物可同時(shí)拮抗TGF-β與PD-L1,，這樣就會(huì)極大地提升藥物的無(wú)進(jìn)展生存率,，并降低聯(lián)合用藥的副作用。

M7824結(jié)構(gòu)及作用原理

根據(jù)先前公布的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，80例先前都接受過(guò)鉑類(lèi)輔助或新輔助化療的晚期NSCLC患者使用M7824進(jìn)行治療后,，總的客觀緩解率(OR)為21.3%(n = 17/80)，其中500 mg劑量和1200 mg劑量,，ORR分別為17.5%(n = 7/40)和25.0%(n = 10/40),。

但在2021年1月，隨著研究的推進(jìn),，根據(jù)中期分析顯示M7824無(wú)法擊敗默沙東的PD-1抗體Keytruda,。因此，默克決定終止該項(xiàng)研究,。

從該研究可以看到,，雙抗類(lèi)藥物的研發(fā)并沒(méi)想象中順利,，目前免疫聯(lián)合的治療方案仍是更為有效的選擇。但這一次的失敗也并不能否決雙抗類(lèi)藥物,，這個(gè)品類(lèi)的藥物在未來(lái)仍然有廣闊的發(fā)展空間,。

Canakinumab是一種人源單克隆抗體,，可與人白介素-1β（IL-1β）高親和力地選擇性結(jié)合,，通過(guò)阻斷其與受體的相互作用來(lái)中和IL-1β的活性,，即IL-1β抑制劑,。該藥于2009年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療4歲以上兒童和成人的Cryopyrin蛋白相關(guān)性周期綜合征患者。

Canakinumab作用機(jī)制

但有研究表明,，該藥物或可靶向腫瘤炎癥反應(yīng)并減少免疫抑制,，臨床前研究支持IL-1β抑制劑在腫瘤模型中的抗腫瘤活性，并有研究顯示,，IL-1β在多個(gè)癌癥中表達(dá)上升,。

因此，該藥物的研發(fā)公司諾華將其與化療藥物多西紫杉醇進(jìn)行組合應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者并開(kāi)展了相應(yīng)的臨床研究,。2021年3月,，諾華公布了該研究的三期臨床研究結(jié)果，canakinumab(ACZ885)未能達(dá)到患者總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)指標(biāo),。

由此可以看出,，在其他疾病治療中適用的免疫治療靶點(diǎn)用于腫瘤治療未必合適，哪怕在小鼠等臨床前研究中證實(shí)了其效果,。目前在腫瘤治療領(lǐng)域PD-1與PD-L1抑制劑仍將是患者在未來(lái)很長(zhǎng)時(shí)間里的最好選擇,。

奧希替尼是單藥使用還是聯(lián)合使用效果更好,？這個(gè)問(wèn)題長(zhǎng)期以來(lái)在醫(yī)學(xué)界都保持著巨大的爭(zhēng)議，而奧希替尼與其他藥物聯(lián)合使用的研究也不曾停過(guò),。

2021年,，5月12日，腫瘤學(xué)年鑒（Annals of Oncology）在線發(fā)表了由阿斯利康和羅氏資助的奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療EGFR/T790M突變NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）結(jié)果,。數(shù)據(jù)顯示,，聯(lián)合治療相比奧希替尼單藥治療未能展現(xiàn)PFS的顯著差異。

在中位隨訪34個(gè)月時(shí),，聯(lián)合治療組和單藥組的中位PFS分別為15.4 個(gè)月（95％CI9.2-18.0）和12.3 個(gè)月（6.2-17.2）,；中位OS分別為24.0個(gè)月（17.8-32.1）和24.3 個(gè)月（16.9-37.0），兩組之間未觀察到顯著的PFS差異（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83）,。

2021年的ESMO會(huì)議上,，另一項(xiàng)關(guān)于奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗對(duì)比奧希替尼單藥一線治療EGFR突變的非鱗NSCLC的隨機(jī) II 期研究（WJOG9717L）也提示了相同的結(jié)果——聯(lián)合組與單藥組并沒(méi)有顯著的PFS差異,。

WJOG9717L研究PFS結(jié)果

但二者也并非完全沒(méi)有區(qū)別，在亞組的分析中,，吸煙者在接受聯(lián)合治療時(shí)更有優(yōu)勢(shì)一些,。

可見(jiàn)，奧希替尼與貝伐珠單抗的搭檔顯然不夠合適,，兩者的結(jié)合無(wú)論是在一線還是二線使用都不能給患者帶來(lái)PFS獲益,。而奧希替尼與其他藥物聯(lián)合的結(jié)果又是如何？這還有待更多研究的論證,。

Telaglenastat 是一種 FIC 的谷氨酰胺酶抑制劑,，可阻斷腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺消耗,，即抑制KEAP1/NRF2通路。

Calithera Biosciences公司分別在肺癌,、腎細(xì)胞癌,、三陰性乳腺癌等不同領(lǐng)域開(kāi)展了該藥物治療的相關(guān)研究。2011年11月5日,，Calithera Biosciences宣布決定終止Telaglenastat聯(lián)合化療+免疫標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一線治療IV期非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床Ⅱ期研究（KEAPSAKE）,，其原因是在接受telaglenastat治療的患者中缺乏臨床獲益的證據(jù)。此前,，腎細(xì)胞癌等領(lǐng)域的研究均已停止,，該公司也將徹底摒棄該藥物的研發(fā)。

無(wú)論是藥物研發(fā)的問(wèn)題還是KEAP1/NRF2通路自身的問(wèn)題,，就目前來(lái)看,，該靶點(diǎn)用于肺癌治療還沒(méi)有太明確的出路。

人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司與其控股子公司湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司共同研發(fā)的ALK抑制劑RF-A089膠囊在2021年11月12日宣布停止臨床研究及后續(xù)開(kāi)發(fā),。原因在于，考量該藥物繼續(xù)開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性和未來(lái)的臨床價(jià)值以及未找到足夠數(shù)量的入組患者,；此外,，也考慮到未來(lái)難以獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈,，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)重復(fù),、適應(yīng)癥扎堆，使得藥企的招募患者進(jìn)行臨床研究時(shí)也面臨巨大困難,。而在激烈競(jìng)爭(zhēng)的大環(huán)境下,，能否做出差異化的產(chǎn)品，惠及更多的患者將決定藥物能否順利突圍。希望在這樣“內(nèi)卷”的狀態(tài)下,，能有更多好藥出現(xiàn),，讓患者受益吧。

此次列舉的5款藥物在此前都有一定的關(guān)注并且有不少患者期待于此,，而更多研發(fā)失敗的抗腫瘤藥物都不為我們所知,，甚至連名字都還沒(méi)有。但正是在這些藥物的鋪墊下,、探索下我們才能收獲到安全有效的全新藥物,。同時(shí)，這些藥物的失敗也還在提醒著我們,，抗癌藥物的研發(fā)尚有巨大的空間,，未來(lái)還有更多更加優(yōu)異的藥物讓更多患者受益其中。