今天給大家介紹來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mark W. Albers教授的課題組近日發(fā)表在Nature Communication上的一篇文章,。文章中提出了一個機(jī)器學(xué)習(xí)框架DRIAD（Drug Repurposing In Alzheimer’s Disease）,，用于量化AD嚴(yán)重程度（Braak階段）的病理與基因名稱列表中編碼的分子機(jī)制之間的潛在關(guān)聯(lián)。80種FDA批準(zhǔn)和經(jīng)過臨床測試的藥物被應(yīng)用于分化的人類神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物,，并收集了其擾動所產(chǎn)生的基因列表,，DRIAD分析該基因列表從而產(chǎn)生了一個可能再利用的候選藥物的排名表。對列表中得分最高的藥物進(jìn)行檢查,，以了解其靶點(diǎn)之間的共同趨勢,。

阿爾茨海默病（AD）已成為一個日益嚴(yán)重的醫(yī)療危機(jī),，而目前開發(fā)AD的疾病治療療法的努力結(jié)果（包括迄今為止約200項臨床試驗(yàn)）大都是負(fù)面的,，并且消耗了大量的時間和資源,。而將食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物重新用于不同的適應(yīng)癥（老藥新用）成本較低,，可能的毒性比較明確，與開發(fā)新分子實(shí)體（NME）相比成功率更高（30%）,。因此,，藥物再利用在治療AD領(lǐng)域越來越受到關(guān)注。但迄今為止還沒有成功的報道,，目前出現(xiàn)的基于信息學(xué)的藥物再利用方法對于AD這類疾病也具有潛在問題,。研究團(tuán)隊尋求開發(fā)一種再利用方法，該方法綜合利用了藥物誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞擾動的組學(xué)數(shù)據(jù)集和AD不同階段的患者大腦中發(fā)生的分子變化,。

DRIAD量化了Braak分期所定義的AD階段（早期,，中期或晚期）與任何可以通過基因名稱列表來描述的生物過程或反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。AD的特征數(shù)據(jù)來自Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer’s Disease (AMP-AD)數(shù)據(jù)集,，包括死后腦標(biāo)本的mRNA表達(dá)譜,。通過RNAseq測量人神經(jīng)細(xì)胞對小分子藥物的反應(yīng),，然后鑒定差異表達(dá)基因以產(chǎn)生藥物相關(guān)基因列表（DGLs），獲得基因名稱列表,。DRIAD使用特定的DGL進(jìn)行特征選擇,，然后從AMP-AD基因表達(dá)數(shù)據(jù)中訓(xùn)練和評估AD病理階段的預(yù)測因子。通過這種方式,，可以評估藥物誘導(dǎo)的在培養(yǎng)物中生長的神經(jīng)元和其他的神經(jīng)譜系細(xì)胞的擾動（這是藥物作用機(jī)制的反映）與AD病理過程的相關(guān)性,。

圖1：DRIAD框架的定義和驗(yàn)證

研究者選擇了80種測試化合物，其主要是具有抗癌活性的激酶抑制劑,。有33種已獲得FDA批準(zhǔn),，剩余的一組由33種臨床前化合物和14種研究化合物組成。DRIAD最后確定了所有80種藥物中排名前15個FDA批準(zhǔn)的和前15個臨床前藥物,，如下圖,。

然后研究人員對列表中得分最高的藥物進(jìn)行檢查。通過target affinity spectrum (TAS)特性分析,，TAS是一種根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計算出的矢量,，可量化藥物對一系列靶標(biāo)的效價。作者發(fā)現(xiàn)主要靶標(biāo)是JAK激酶的幾種藥物表現(xiàn)最佳,。其次,，作者還探討了藥物與其主要和次要靶點(diǎn)之間的聯(lián)系，揭示了最高級的藥物可以調(diào)節(jié)與干擾素信號傳導(dǎo),，自噬以及微管形成和功能有關(guān)的途徑,。來自JAK，ULK和NEK家族的激酶被發(fā)現(xiàn)是得分最高的藥物之間最一致的靶標(biāo),。未來的研究將包括使用CRISPRa（和/或）CRISPRi或其他基因編輯技術(shù)在基于細(xì)胞和動物模型中對這些靶標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,，以評估DRIAD“命中”的藥物是否對AD相關(guān)的病理生理學(xué)有影響。

DRIAD是一個機(jī)器學(xué)習(xí)框架,，用于評估疾病與可以通過基因列表描述的任何生物過程之間的潛在關(guān)系,，能夠直接，公正地量化藥物作用與AD進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián),。由DRIAD評分較高的臨床前和研究性化合物的目標(biāo)可能會用于將來篩選中FDA批準(zhǔn)的化合物的選擇或NME的開發(fā),。作者的研究中已經(jīng)確定了由FDA批準(zhǔn)的藥物和研究化合物（主要是激酶抑制劑）在人類神經(jīng)細(xì)胞中引起的基因擾動與AD腦區(qū)域的基因擾動之間的聯(lián)系，但它有許多局限性,，還需要在相關(guān)的體內(nèi)外AD模型系統(tǒng)中進(jìn)行驗(yàn)證,，以及了解藥物是否可以穿過血腦屏障（BBB）這一限制。

Rodriguez, S., Hug, C., Todorov, P. et al. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer’s disease. Nat Commun 12, 1033 (2021). 

https:///10.1038/s41467-021-21330-0