撰文：huacishu

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1、作者回顧了原發(fā)性B細(xì)胞的表型異質(zhì)性、TLS在其產(chǎn)生中的重要性,，以及B細(xì)胞和TLS作為預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力,；

2、作者還討論了正在探索的旨在增加腫瘤內(nèi)成熟TLS形成,、B細(xì)胞分化和抗腫瘤抗體產(chǎn)生的新療法,。

法國(guó)巴黎大學(xué)Mikael J. Pittet教授課題組在國(guó)際知名期刊Nat Rev Clin Oncol在線發(fā)表題為“B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome”的論文。B細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分,，主要與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）有關(guān),。在成熟TLS中，B細(xì)胞克隆被選擇性激活和擴(kuò)增,，并經(jīng)歷抗體分類(lèi)轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞突變,。隨后，這些B細(xì)胞克隆分化成漿細(xì)胞,，這些漿細(xì)胞可以產(chǎn)生IgG抗體,，靶向腫瘤相關(guān)抗原。在沒(méi)有成熟TLS的腫瘤中,，B細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化或分化為產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)細(xì)胞,。事實(shí)上，不同的腫瘤在TLS和B細(xì)胞含量上有很大差異,。值得注意的是,，與缺乏這些特征的腫瘤相比，具有成熟TLS,、高密度B細(xì)胞和漿細(xì)胞以及存在抗體腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤通常與有利的臨床結(jié)果和免疫治療反應(yīng)相關(guān),。然而，多克隆B細(xì)胞活化也可導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成,，從而觸發(fā)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,。作者回顧了原發(fā)性B細(xì)胞的表型異質(zhì)性、TLS在其產(chǎn)生中的重要性,，以及B細(xì)胞和TLS作為預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力,。還討論了正在探索的旨在增加腫瘤內(nèi)成熟TLS形成、B細(xì)胞分化和抗腫瘤抗體產(chǎn)生的新療法,。

單細(xì)胞技術(shù)以及經(jīng)典免疫組織化學(xué)（IHC）和免疫熒光分析的使用,，使人們能夠基于已達(dá)成普遍共識(shí)的表型標(biāo)記物來(lái)識(shí)別人類(lèi)腫瘤中許多不同的B細(xì)胞亞群（圖1）。事實(shí)上,，B細(xì)胞是大多數(shù)癌癥TME的一個(gè)組成部分,。在B細(xì)胞亞群中，如NSCLC,、黑色素瘤,、乳腺癌或腎細(xì)胞癌（RCC）患者所示,，腫瘤中的原始B細(xì)胞很少。據(jù)報(bào)道,，乳腺癌,、腎細(xì)胞癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者中存在腫瘤浸潤(rùn)性IgM記憶B細(xì)胞和開(kāi)關(guān)記憶B細(xì)胞（圖1）。對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）和外周血單個(gè)核細(xì)胞樣本的分析表明,，與血液相比,，腫瘤含有較高比例的IgG B細(xì)胞和較低比例的原始IgM IgD B細(xì)胞。在NSCLC,、RCC,、HNSCC、卵巢癌和前列腺癌中檢測(cè)到B細(xì)胞,、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞（圖1）,。最后，產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子的B細(xì)胞,，如IL-10,、IL-35或TGFβ，通常被稱(chēng)為B_reg細(xì)胞,。盡管尚未就這種細(xì)胞類(lèi)型的標(biāo)記物達(dá)成共識(shí),，但據(jù)報(bào)道，在乳腺癌,、肝細(xì)胞癌（HCC）,、舌鱗癌、胃癌或前列腺癌患者的腫瘤TME中發(fā)現(xiàn)了B_reg細(xì)胞（圖1）,。

與TME中存在的其他免疫細(xì)胞相比,，腫瘤內(nèi)B細(xì)胞主要與TLS有關(guān)。B細(xì)胞可能直接被招募到腫瘤上,，而不是通過(guò)TME內(nèi)的TLS,，盡管在沒(méi)有TLS的腫瘤中，這些細(xì)胞的豐度通常較低（圖2）,。TLS是一種淋巴聚集體,，包含與相鄰T細(xì)胞區(qū)接觸的B細(xì)胞區(qū)，可在不同的成熟階段進(jìn)化,。在未成熟的TLS中,，T細(xì)胞和B細(xì)胞聚集，但既不存在B細(xì)胞濾泡,，也不存在濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC），其中的記憶性B細(xì)胞不會(huì)進(jìn)一步成熟,。這些不成熟的TLS被稱(chēng)為早期TLS,。TLS中存在的活化B細(xì)胞是增殖的,，Ki67的表達(dá)證明了這一點(diǎn)（圖1）。因此,，在具有成熟TLS的腫瘤中,，B細(xì)胞的成熟、選擇和擴(kuò)增可能發(fā)生在原位,。TME應(yīng)作為一個(gè)整體考慮,，不僅要考慮其細(xì)胞組成，還要考慮其空間組織,。腫瘤可以有一種免疫TME,，它是“沙漠化的”（沒(méi)有T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫浸潤(rùn)），“排除的”（免疫細(xì)胞存在于腫瘤邊緣,，但不能穿透腫瘤）,，“分散的”（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)整個(gè)腫瘤，但不能形成有組織的網(wǎng)絡(luò)）或“結(jié)構(gòu)化的”（免疫細(xì)胞形成TLS,，協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的激活,、成熟和腫瘤內(nèi)分布）（圖2）。

B細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的第一個(gè)證據(jù)來(lái)自于B細(xì)胞缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn),。具體而言,，Ighm基因（編碼IgM重鏈）的基因失活導(dǎo)致B16黑色素瘤、EL4胸腺瘤和MC38結(jié)腸癌的生長(zhǎng)減少,。同樣,，在纖維肉瘤和乳腺癌的小鼠模型中，通過(guò)注射抗IgM抗體消耗B細(xì)胞可以減少轉(zhuǎn)移的數(shù)量,。缺乏免疫抑制性B_reg細(xì)胞,，導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞活性增強(qiáng)（圖3），被認(rèn)為是這些發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵機(jī)制,。這些數(shù)據(jù)顯然與使用B16黑色素瘤模型的研究結(jié)果相矛盾,，該研究表明，使用針對(duì)pan-B細(xì)胞標(biāo)記物CD20的抗體消耗B細(xì)胞會(huì)增加腫瘤生長(zhǎng),。B_reg細(xì)胞在癌癥中的作用仍然是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域,，并且由于沒(méi)有關(guān)于這種細(xì)胞類(lèi)型的特定標(biāo)記物的共識(shí)，因此一直存在爭(zhēng)議（圖1）,。在非癌性疾病的研究中,，B_reg細(xì)胞通常根據(jù)其產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子在功能上被定義，并可在體內(nèi)由高水平的炎性細(xì)胞因子（如IL-1β,、IL-6,、IL-21或IL-35）誘導(dǎo)，或通過(guò)其典型激活受體（如BCR,、CD40或Toll樣受體）觸發(fā)B細(xì)胞,，這兩者都是TME中的相關(guān)機(jī)制,。有趣的是，Ishigami等人報(bào)道,，在人類(lèi)乳腺癌中,，CD25 IL-10 B_reg細(xì)胞通常也存在于含有T_reg細(xì)胞的聚集體中，與不含B_reg細(xì)胞的T_reg細(xì)胞相比,，這些細(xì)胞類(lèi)型的共存與更短的無(wú)轉(zhuǎn)移生存期相關(guān),。Wei等人還發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者腹水中IL-10 B_reg細(xì)胞和FOXP3 CD4 T_reg細(xì)胞的豐度呈正相關(guān)。此外,，他們報(bào)告了B_reg細(xì)胞與IFNγ CD8 T細(xì)胞的反向相關(guān)性,，并表明B細(xì)胞衍生的IL-10在體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中抑制了CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，表明B_reg細(xì)胞可以抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng),。值得注意的是,，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠模型中，B_reg細(xì)胞產(chǎn)生的TGFβ可使CD4 T細(xì)胞向T_reg細(xì)胞表型分化,，TGFβ也可使巨噬細(xì)胞向免疫抑制M2表型分化（圖3b）,。B_reg細(xì)胞除分泌免疫抑制性細(xì)胞因子外，還可能通過(guò)多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫,。例如,，有證據(jù)表明，表達(dá)高水平PD-L1的B_reg細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致黑色素瘤患者的T細(xì)胞衰竭（圖3b）,。然而,，B_reg細(xì)胞在人類(lèi)腫瘤中的作用尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來(lái)定義可靠的B_reg細(xì)胞標(biāo)記物,，以便在大量患者中進(jìn)行識(shí)別和功能表征,。B細(xì)胞的促腫瘤效應(yīng)也歸因于它們產(chǎn)生的VEGF，促進(jìn)血管生成（圖3b）,。在這種腫瘤中,，包括缺氧在內(nèi)的各種因素可能會(huì)抑制成熟TLS的形成和完整的B細(xì)胞發(fā)育。事實(shí)上,，在大腸癌患者中,，不成熟的TLS與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加、OS縮短以及HCC患者的癌癥進(jìn)展相關(guān),。研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞向產(chǎn)生抗體的細(xì)胞成熟,，并產(chǎn)生IgG，形成免疫復(fù)合物,，激活促炎癥,、表達(dá)Fcγ受體（FcγR）的巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致癌前和惡性病變中的慢性炎癥（圖3b）,。這些發(fā)現(xiàn)與眾所周知的慢性炎癥在癌癥發(fā)展和進(jìn)展中的作用一致,。在肺癌模型中,，免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體也能維持慢性炎癥。免疫復(fù)合物還可能通過(guò)巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)VEGF生成來(lái)增加促腫瘤血管生成（圖3b）,。這些觀察結(jié)果支持成熟B細(xì)胞和抗體在促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)中的作用，盡管尚未確定抗體是直接靶向腫瘤細(xì)胞,，還是通過(guò)與TME中的其他靶點(diǎn)結(jié)合而形成免疫復(fù)合物,。B細(xì)胞參與免疫反應(yīng)發(fā)展的不同階段。如果提供所需的共刺激信號(hào),，天然（未加工）抗原與BCR的結(jié)合可激活B細(xì)胞增殖和向漿細(xì)胞分化,，但也可誘導(dǎo)抗原結(jié)合BCR的內(nèi)化。內(nèi)化抗原被運(yùn)輸?shù)絻?nèi)體,，在那里它們被降解成小肽,，隨后暴露于MHC II類(lèi)（MHC II）分子。攜帶肽的MHC II分子被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜,，并將抗原肽呈現(xiàn)給CD4 T細(xì)胞,，啟動(dòng)其激活（圖3a）。因此,，B細(xì)胞可以是有效的抗原呈遞細(xì)胞（APC）,，尤其是當(dāng)它們與記憶性CD4 T細(xì)胞非常接近時(shí)，如SLO和TLS,?？乖某蔬f給CD8 T細(xì)胞需要抗原通過(guò)胞漿途徑移位。這種現(xiàn)象稱(chēng)為交叉呈遞,，通常發(fā)生在可溶性抗原,、免疫復(fù)合物或凋亡小體內(nèi)化后的DC中。在非小細(xì)胞肺癌患者中,，大多數(shù)腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞被激活,，并能夠在體外呈現(xiàn)誘導(dǎo)自體腫瘤內(nèi)CD4 T細(xì)胞增殖的抗原。在卵巢癌患者中,，腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)參與抗原呈遞的細(xì)胞膜蛋白,，不僅包括MHC II，還包括MHC I分子以及共刺激分子CD80,、CD86和CD40,。此外，已經(jīng)觀察到一些B細(xì)胞與腫瘤相鄰TLS內(nèi)的CD8 T細(xì)胞非常接近,，這表明B細(xì)胞可以作為APC啟動(dòng)CD4 T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞的同源免疫激活,。總之,，這些發(fā)現(xiàn)可以被解釋為反映了B細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的直接合作,。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,，癌癥治療對(duì)TME產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，通常會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的長(zhǎng)期增加,，可能是通過(guò)誘導(dǎo)TLS來(lái)增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng),。這些治療包括免疫療法以及常規(guī)療法，如化療和放療,。一些標(biāo)準(zhǔn)化療方案通過(guò)誘導(dǎo)ICD促進(jìn)抗癌免疫反應(yīng),，最終導(dǎo)致I型干擾素反應(yīng)。事實(shí)上,，多篇報(bào)道描述了在使用誘導(dǎo)ICD的化療藥物治療后,，免疫細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)增加。新證據(jù)表明,，化療后發(fā)生的免疫重建伴隨著腫瘤內(nèi)TLS的形成和B細(xì)胞的涌入,。從機(jī)制上講，化療誘導(dǎo)C3裂解和CR2激活,，導(dǎo)致CR2 B細(xì)胞表達(dá)ICOS-L,，這些細(xì)胞在TLS中積累，有助于激活TH1細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞,。在138例上皮樣間皮瘤患者中,，接受新輔助化療也與TLS的存在顯著相關(guān)，盡管TLS不能預(yù)測(cè)預(yù)后,。盡管對(duì)接受化療的患者和未接受化療的患者進(jìn)行了比較,，而不是對(duì)接受不同方案治療的組進(jìn)行比較，但這些發(fā)現(xiàn)表明,，某些化療藥物可以誘導(dǎo)TLS（圖4）,。因此，TLS誘導(dǎo)可能是在化療后重置腫瘤免疫浸潤(rùn)的關(guān)鍵因素之一,。局部放療可誘導(dǎo)MHC I和共刺激分子表達(dá)增加,，并增加CD8 T細(xì)胞向人類(lèi)腫瘤的浸潤(rùn)。然而,，放療誘導(dǎo)癌癥患者腫瘤內(nèi)TLS形成的證據(jù)仍然缺乏,，值得進(jìn)一步研究。腫瘤內(nèi)TLS的存在已被確定為對(duì)各種腫瘤類(lèi)型的抗PD-1和抗CTLA4抗體反應(yīng)的一個(gè)有希望的預(yù)測(cè)標(biāo)志物,，其中一些研究還顯示,，在使用此類(lèi)藥物治療后，TLS密度增加,。因此,，TLS可能參與ICI長(zhǎng)期反應(yīng)的啟動(dòng)和維持。在對(duì)黑色素瘤患者的NIBIT-M4 I期試驗(yàn)中的腫瘤樣本進(jìn)行縱向分析時(shí)，觀察到在伊普利單抗與去甲基化劑聯(lián)合治療后,，B細(xì)胞密度更高,。此外，對(duì)PD-1和CTLA4阻斷黑色素瘤或腎細(xì)胞癌患者的腫瘤內(nèi)TLS和CD20 B細(xì)胞密度高于無(wú)反應(yīng)者,；這種差異在治療早期樣本中比在預(yù)處理樣本中更為明顯,，這與ICIs反應(yīng)的其他相關(guān)因素有關(guān)。ICI治療可調(diào)節(jié)多種癌癥類(lèi)型的免疫TME,，腫瘤內(nèi)B細(xì)胞是ICI誘導(dǎo)的重新激活抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵因素（圖4）,。因此，ICIs是與其他藥物結(jié)合誘導(dǎo)TLS和B細(xì)胞反應(yīng)的良好候選藥物,。幾項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，對(duì)免疫原性差的腫瘤類(lèi)型患者進(jìn)行治療性疫苗接種后,，TLS的形成受到誘導(dǎo),。一項(xiàng)針對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN2/3）患者的研究表明，使用HPV16和HPV18的E6和E7蛋白肌肉注射治療性疫苗,，可誘導(dǎo)腫瘤病變內(nèi)克隆性T細(xì)胞的局部擴(kuò)張,，同時(shí)在基質(zhì)中形成成熟的TLS。這些基質(zhì)變化與參與免疫激活（CXCR3）和效應(yīng)器功能（TBET和IFNB1）的基因表達(dá)增加有關(guān),。相比之下,，未接種疫苗的患者的基質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是彌漫性的，很少組織成TLS,?？傊@些研究表明,，癌癥疫苗可以誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)TLS,，同時(shí)增加免疫效應(yīng)器功能和有利的臨床結(jié)果（圖4）。

TLS和B細(xì)胞已成為癌癥免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵角色,，并因此成為免疫治療和免疫原性化療反應(yīng)的生物標(biāo)志物,。這一領(lǐng)域的未來(lái)方向涉及兩個(gè)關(guān)鍵方面。首先,，需要改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室中使用的技術(shù),，以便能夠簡(jiǎn)單而可靠地檢測(cè)手術(shù)和活檢樣本中的腫瘤內(nèi)TLS和B細(xì)胞，從而改進(jìn)患者選擇和反應(yīng)評(píng)估,。通過(guò)常規(guī)HE染色可以檢測(cè)腫瘤樣本中的TLS和GCs,。此外，免疫熒光分析能夠使用CD20,、CD3和CD23標(biāo)記的組合,，對(duì)成熟TLS的標(biāo)志物，即GC內(nèi)的FDC網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行檢測(cè)。在了解成熟TLS發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)以及TLS內(nèi)控制B細(xì)胞和T細(xì)胞分化的因素（如FOXP3,、CXCL13和BCL6）方面取得的進(jìn)展將完善TLS分類(lèi),。對(duì)與治療反應(yīng)有關(guān)的B細(xì)胞亞群進(jìn)行更精確的鑒定，將提供高特異性生物標(biāo)記物和有關(guān)預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制的信息,。值得注意的是,，12個(gè)趨化因子基因評(píng)分也被用于使用轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)確定腫瘤內(nèi)TLS的存在。識(shí)別成熟TLS的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征將非常有幫助,，尤其是對(duì)于TME結(jié)構(gòu)丟失的活檢樣本的分析,。然而，未來(lái)幾年的一個(gè)主要挑戰(zhàn)將是使用非侵入性技術(shù)評(píng)估生物標(biāo)記物,，這對(duì)于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者以檢測(cè)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展尤其重要,。在這方面，多模式技術(shù)的出現(xiàn)和B細(xì)胞克隆的BCR測(cè)序可以識(shí)別與臨床結(jié)果相關(guān)的新型血液生物標(biāo)記物,。高通量分析與腫瘤內(nèi)TLS和B細(xì)胞群相關(guān)的循環(huán)趨化因子和細(xì)胞因子,，以及它們與治療反應(yīng)的相關(guān)性，可以補(bǔ)充生物標(biāo)記物,。其次,，通過(guò)治療干預(yù)誘導(dǎo)TLS是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域。這一目標(biāo)可以通過(guò)“經(jīng)典”療法或通過(guò)腫瘤靶向輸送參與TLS形成和B細(xì)胞成熟的趨化因子和細(xì)胞因子的選擇性誘導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn),；LTα,、LIGHT和CXCL13是明顯的候選者。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,，TLS可能通過(guò)生物材料的組織工程在體外構(gòu)建,，并與其他免疫療法同時(shí)植入患者體內(nèi)（圖4）。這是一個(gè)全新的研究領(lǐng)域,，幾乎沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù),。然而，識(shí)別與免疫治療反應(yīng)相關(guān)的B細(xì)胞克隆將為生成內(nèi)源性抗腫瘤抗體庫(kù)提供寶貴的信息和材料,，這反過(guò)來(lái)將有助于將這些抗體用作治療工具,。這類(lèi)研究需要時(shí)間，盡管卵巢癌的研究已經(jīng)取得進(jìn)展,，這可能會(huì)開(kāi)辟一個(gè)全新的免疫治療領(lǐng)域,。

教授介紹

Wolf H. Fridman教授是法國(guó)巴黎大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)教授。他獲得了巴黎大學(xué)的博士學(xué)位,。他于1976年創(chuàng)建了自己的實(shí)驗(yàn)室,，然后于1983年搬到居里研究所，目前擔(dān)任Cordeliers研究中心主任,。Wolf H. Fridman博士的研究興趣一直集中在免疫系統(tǒng)在控制人類(lèi)腫瘤中的作用,，以及IgG抗體受體的生物學(xué)功能，包括通過(guò)基礎(chǔ)和翻譯方法。他和他的團(tuán)隊(duì)確定了觸發(fā)IgG受體生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)參考,。特別是,，他鑒定并命名了ITIM基序，這是一種許多受體共有的抑制基序,。他在癌癥免疫學(xué)方面的主要貢獻(xiàn)可以追溯到1969年,，當(dāng)時(shí)他與Fran?ois Kourilsky一起發(fā)表了第一篇關(guān)于急性白血病患者對(duì)自身癌癥的免疫反應(yīng)的文章。然后,，他重點(diǎn)分析了腫瘤微環(huán)境,，并證明了以Th1為導(dǎo)向的免疫應(yīng)答對(duì)控制宮頸癌臨床結(jié)果的有益作用。自2005年以來(lái),，Wolf H.Fridman的研究已經(jīng)改變了宿主/癌癥相互作用的范式,，證明考慮到結(jié)腸直腸癌中免疫浸潤(rùn)的功能、位置和密度的“免疫環(huán)境”是人類(lèi)癌癥的主要預(yù)后因素,。這些發(fā)現(xiàn)為有效預(yù)測(cè)和治療癌癥的免疫工具開(kāi)辟了道路,。

參考文獻(xiàn)

Fridman WH, Meylan M, Petitprez F, Sun CM, Italiano A, Sautès-Fridman C. Bcells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immunecontexture and clinical outcome. Nat Rev Clin Oncol.2022;10.1038/s41571-022-00619-z. doi:10.1038/s41571-022-00619-z

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