Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer (PHEDRA): A randomized, double-blind, multicenter, phase 3 study

背景：3期研究顯示,，吡咯替尼（不可逆全ErbB抑制劑） 卡培他濱治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，無論是無進展生存還是總生存均具有臨床和統(tǒng)計學意義上的獲益,，且耐受性可接受,。這項隨機、雙盲、多中心,、3期研究中,，比較了吡咯替尼 曲妥珠單抗 多西他賽與安慰劑 曲妥珠單抗 多西他賽用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌（ABC）在新輔助治療方案的療效和安全性。

方法：初治HER2陽性早期或局部ABC（T2-3 N0-3,，M0）患者隨機1：1分配至吡咯替尼組和安慰劑組,，兩組分別接受4個周期吡咯替尼（400 mg每日口服，d1-21,，q3w） 曲妥珠單抗（第1周期8mg/kg,，iv，d1,，然后6mg/kg,，d1，q3w） 多西他賽（100 mg/m2,，iv,，d1，q3w）或安慰劑 曲妥珠單抗 多西他賽新輔助治療,。通過中心交互式網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)系統(tǒng)進行隨機化,，并根據(jù)原發(fā)腫瘤大小（介于>2 cm和≤5cm間,，或>5cm）和激素受體狀態(tài)（ER陽性和/或PR陽性,，或兩者均陰性）進行分層。術(shù)后患者接受3個周期靜脈注射氟尿嘧啶 表柔比星 環(huán)磷酰胺治療,，然后根據(jù)臨床實踐指南由醫(yī)生確定后續(xù)抗癌治療（抗HER2治療,、放療或內(nèi)分泌治療）。主要終點為總pCR率（tpCR,，定義為乳腺和淋巴結(jié)均無殘留浸潤性癌[ypT0/is,，ypN0]），由獨立審查委員會（IRC）評估,。研究已在ClinicalTrials.gov注冊,，編號NCT03588091。數(shù)據(jù)截止日期為2021年4月30日,。

結(jié)果：2018年7月23日至2021年1月8日期間,，共355例患者隨機分組（吡咯替尼組，n=178,；安慰劑組,，n=177，平均[SD]年齡48.8[9.4]歲,，基線人口統(tǒng)計學特征和疾病特征平衡,。全分析集中,，IRC評估的吡咯替尼組tpCR率為41.0%（73/178），安慰劑組為22.0%（39/177）（差異,，19.0% [95% CI，9.5%-28.4%],，單側(cè)P<0.0001）,。當?shù)夭±韺W醫(yī)生評估的tpCR率在吡咯替尼組和安慰劑組分別為44.4%（79/178）和24.3%（43/177）。吡咯替尼組≥3級不良事件（AEs）發(fā)生率為71.3%（127/178）,，安慰劑組為37.3%（66/177）,。最常見≥3級AEs（每組均有≥5%患者）包括腹瀉（79/178[44.4%]和9/177[5.1%]），白細胞減少（29/178[16.3%]和24/177[13.6%]）,，嘔吐（23/178 [12.9%]和2/177[1.1%]）,，貧血（11/178 [6.2%]和2/177 [1.1%]），吡咯替尼組低鉀血癥發(fā)生率高于安慰劑組（9/178[5.1%]和0）,。3級腹瀉主要發(fā)生在第一周期,，其后減少，無4級或5級腹瀉發(fā)生,。3級發(fā)作的中位持續(xù)時間為2.0天,，3級發(fā)作的中位累積持續(xù)時間為4.0天。吡咯替尼組只有1例患者（1/178[0.6%]）因腹瀉停藥,。吡咯替尼組14.6%（26/178）患者報告了嚴重AEs,，安慰劑組6.8%（12/177）。