.

解析衰老密碼

北京日?qǐng)?bào) | 2022年03月24日

本報(bào)記者 劉蘇雅

　　老齡化——

　　這個(gè)詞隨著社會(huì)的不斷發(fā)展,，越來越受到人們的關(guān)注。相應(yīng)地,，為了減少衰老對(duì)老年人生命質(zhì)量和生活質(zhì)量的影響,，衰老研究日益受到專家的重視。

　　率先建立靈長類衰老研究體系,，發(fā)現(xiàn)數(shù)十個(gè)新的人類促衰老基因,，發(fā)展遺傳增強(qiáng)干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù),，探索促進(jìn)再生、延緩衰老的小分子化合物,，建立首個(gè)“衰老地圖”,，尋找科學(xué)評(píng)估機(jī)體衰老程度的標(biāo)志物……十年來，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧帶領(lǐng)課題組聚焦有關(guān)衰老的一系列科學(xué)問題,，嘗試解讀衰老這個(gè)亙古至今的神秘之問,。

劉光慧科研團(tuán)隊(duì)將“中國風(fēng)”帶上國際學(xué)術(shù)期刊封面

劉光慧（右二）和科研團(tuán)隊(duì)

　　發(fā)現(xiàn)人類基因的“年輪”

　　根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)，我國60周歲及以上老年人口達(dá)到2.64億,，占總?cè)丝诘?8.70%,。在現(xiàn)代社會(huì)，醫(yī)療衛(wèi)生水平的發(fā)展使人的平均壽命不斷延長,。而“老”往往與“病”緊密相連,，衰老是機(jī)體生理功能隨時(shí)間逐漸退化的過程，關(guān)節(jié)炎,、心血管疾病等慢性疾病都與器官的衰老密切相關(guān),。

　　“人類一直在探尋著衰老的秘密?！眲⒐饣壅f,，醫(yī)學(xué)研究大多聚焦于疾病，除了一部分由于遺傳缺陷所導(dǎo)致的疾病外,，常見疾病多為感染性疾病和老年慢性病,，“慢性病發(fā)病的主要原因是機(jī)體老化?！?/p>

　　2021年5月,，中國老齡協(xié)會(huì)發(fā)布的《認(rèn)知癥老年人照護(hù)服務(wù)現(xiàn)狀與發(fā)展報(bào)告》顯示，我國超1.8億老年人患有慢性病,。到2040年,，預(yù)計(jì)每三個(gè)人中就有一位老年人。為此,，科學(xué)應(yīng)對(duì)人口老齡化問題已經(jīng)寫入國家“十四五”規(guī)劃,。

　　“十四五”規(guī)劃綱要提出，到2025年,，全國平均預(yù)期壽命提高1歲,。但在劉光慧看來，僅僅實(shí)現(xiàn)人均壽命的延長是不夠的,，其更重要的內(nèi)涵是要克服器官老化給健康帶來的不利影響,，“我們要看延長的1歲究竟是健康的1歲,，還是疾病纏身的1歲,?！彼Ｍㄟ^科學(xué)研究實(shí)現(xiàn)“老而不衰、老而無病”,，延長人的健康壽命,，提升生命質(zhì)量，而不是在疾病的痛苦中度過晚年,。

　　衰老是慢性疾病最大的危險(xiǎn)因子,，研究衰老，是防病治病的前提和根本,。而研究衰老的第一步,，便是要尋找衰老的生物學(xué)機(jī)制，即人為什么會(huì)衰老,。

　　在以往的研究中,，科學(xué)家通常將人類衰老的根源歸因?yàn)槎肆５目s短。端粒是位于染色體末端的結(jié)構(gòu),，其作用是保持染色體完整性以及控制細(xì)胞分裂周期,。隨著細(xì)胞的分裂生長，遺傳物質(zhì)也不斷復(fù)制,。在此過程中端粒會(huì)被不斷損耗,，這是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的原因之一。

　　劉光慧團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，除了端粒的消耗外,，某些特定基因組重復(fù)序列在衰老過程中也會(huì)逐漸“磨損”，通過使用特定的“放大鏡”工具,，可以觀察到細(xì)胞衰老過程中染色質(zhì)是如何變化的,，“就像是看到了人類基因的'年輪’”。

　　“衰老的本質(zhì)不僅僅是基因組DNA逐漸聚集了突變,，可能同等重要的是,，遺傳物質(zhì)在細(xì)胞核中的修飾及包裝方式發(fā)生了變化?！眲⒐饣郾扔鞯?，年輕時(shí)，細(xì)胞核中的基因組DNA像是被壓緊的毛線團(tuán),，內(nèi)部致密但錯(cuò)落有序,，隨著衰老，毛線團(tuán)逐漸變得蓬松無序,。而人類的基因組中存在著大量的“垃圾序列”,，其中包含了長久以來生物體與病毒斗爭(zhēng)磨合過程中侵入人類基因組中的“古病毒”元件。在年輕的機(jī)體中,，它們都處于沉睡狀態(tài),，但當(dāng)“毛線團(tuán)”散開,，一些“古病毒”便得以表達(dá)和釋放。人體的天然免疫機(jī)制誤以為有外來病毒入侵,，便會(huì)激發(fā)機(jī)體慢性炎癥,，“潘多拉魔盒因此被打開”。

　　這一發(fā)現(xiàn),，提示了衰老是一種程序化的過程,。科學(xué)家認(rèn)為,，通過改變基因的表達(dá)方式,，有可能延緩甚至在一定程度上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。

　　從細(xì)胞中找尋衰老“密碼”

　　“若想延緩衰老的進(jìn)程,，首先需要建立起衰老的評(píng)判基準(zhǔn),，找到參照點(diǎn)?！眲⒐饣壅f,，尋找衰老的生物學(xué)標(biāo)志物是重中之重，沒有科學(xué)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)猶如無本之木,，后續(xù)的衰老干預(yù)也就無從談起,。

　　劉光慧團(tuán)隊(duì)將研究目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了機(jī)體最基礎(chǔ)的組成部分——細(xì)胞。

　　圍繞靈長類動(dòng)物的腦,、心臟,、動(dòng)脈、卵巢,、皮膚等各個(gè)器官,，團(tuán)隊(duì)開展了細(xì)胞層面的系統(tǒng)解析，如動(dòng)脈血管的衰老,，可能歸因于長壽基因的失活,；視網(wǎng)膜的衰老，則與氧化和炎癥密切相關(guān)……

　　通過研究每一個(gè)細(xì)胞究竟如何衰老,，從而找到衰老的基本特征規(guī)律,。當(dāng)然，每個(gè)器官,、組織都不是孤立存在的,，還要從整體、系統(tǒng)的角度進(jìn)行研究,。為了解開謎題,，研究團(tuán)隊(duì)聚焦大鼠的9個(gè)器官，對(duì)數(shù)十萬個(gè)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞一一進(jìn)行了分析。

　　機(jī)體系統(tǒng)衰老研究,，涉及跨組織海量細(xì)胞數(shù)據(jù)的處理及整合,，多學(xué)科交叉是解決衰老和再生生物學(xué)中重要科學(xué)問題的手段之一。劉光慧表示,，“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”是理解衰老的重要途徑，在這里,，生物信息學(xué),、人工智能等技術(shù)得到了深度應(yīng)用。

　　經(jīng)過大浪淘沙般的研究,，共同點(diǎn)終于浮現(xiàn)：慢性炎癥的增加,，是導(dǎo)致不同組織器官衰老的共同特征。

　　接下來的問題便是,，慢性炎癥究竟有沒有辦法減輕,？

　　一批中年大鼠被隨機(jī)分為兩組，一組可以想吃多少就吃多少,，另一組每頓飯則只能吃“七分飽”,，也就是每餐只攝入進(jìn)食量70%的卡路里。實(shí)驗(yàn)持續(xù)了9個(gè)月,，這個(gè)年齡跨度對(duì)于大鼠來說，相當(dāng)于人類從40歲長到了70歲。這時(shí),，“節(jié)食組”的大鼠不僅體型變得苗條,，體重、體脂等一系列指標(biāo)也顯示出它們的身體狀態(tài)更加年輕,，衰老進(jìn)程明顯延緩,，壽命得到延長。

　　隨后,，研究人員又對(duì)年輕正常進(jìn)食大鼠,、老年正常進(jìn)食大鼠和老年節(jié)食大鼠開展對(duì)比實(shí)驗(yàn)，一張描繪衰老和節(jié)食狀態(tài)下不同器官細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的分子網(wǎng)絡(luò)圖譜誕生：老年大鼠體內(nèi)不同組織發(fā)生的衰老相關(guān)“有害”改變,，有半數(shù)以上可以在節(jié)食后被抑制,。

　　更令人驚喜的是，衰老的過程在小鼠體內(nèi)不僅僅體現(xiàn)為炎性因子的升高,，透過顯微鏡還可以看到,，在其體內(nèi)的多個(gè)器官里，中性粒細(xì)胞,、漿細(xì)胞等急性免疫細(xì)胞數(shù)量明顯增加,。

　　關(guān)鍵信息找到了！

　　對(duì)此，劉光慧用通俗的語言給出解讀：實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,，多組織炎癥壓力的增加,，是衰老的標(biāo)志性特征。而適當(dāng)節(jié)食,，可以降低細(xì)胞的炎癥反應(yīng),，降低機(jī)體內(nèi)慢性炎癥的累積，從而緩解多種與衰老相關(guān)的指標(biāo),。器官內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量及血液中累積的炎癥因子,，則可以成為衰老檢測(cè)的分子標(biāo)志物，從而有助于實(shí)現(xiàn)“衰老的評(píng)估和預(yù)警”,。

　　枯燥的科學(xué)研究也可以變得有趣起來,。在劉光慧的課題組里，實(shí)驗(yàn)員們有時(shí)也會(huì)成為自己的“實(shí)驗(yàn)對(duì)象”,。比如：在一項(xiàng)針對(duì)運(yùn)動(dòng)如何影響人體健康的研究中,，課題組的30多位成員成功地扮演了一次“小白鼠”，在數(shù)周內(nèi)吃同樣的飯食,，進(jìn)行等量的運(yùn)動(dòng),，然后分析每個(gè)人血細(xì)胞中的成分變化?！斑@也算是課題組的團(tuán)建活動(dòng)了,。”劉光慧笑道,。

　　新冠肺炎疫情暴發(fā)后,，劉光慧團(tuán)隊(duì)的衰老研究成果也派上了用場(chǎng)。

　　“新冠病毒主要攻擊的是老年人,，但'老年人身體虛弱才導(dǎo)致感染和重癥率的提高’這個(gè)說法其實(shí)并不準(zhǔn)確,。”劉光慧解釋道,，老年人對(duì)新冠病毒的易感性存在分子水平的基礎(chǔ),。團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在老年食蟹猴的肺部,、心臟,、血管等組織內(nèi)，新冠病毒的ACE2受體表達(dá)增加,，這意味著病毒進(jìn)入特定細(xì)胞的“大門”敞開了,！“所以在暴露于同樣病毒量的情況下，老年人會(huì)更容易感染,，且重癥率更高,。”

　　而新冠病毒之所以會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的肺炎癥狀，也是“衰老”因素在作祟,。劉光慧合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，新冠病毒感染可以導(dǎo)致患者肺部細(xì)胞加速衰老，從而促進(jìn)肺功能衰退,。器官的老化難以有效逆轉(zhuǎn),，這也是新冠患者出現(xiàn)感染后遺癥的重要分子基礎(chǔ)。

　　至此,，劉光慧團(tuán)隊(duì)在國際上率先建立了獨(dú)特的靈長類衰老的研究體系,，并依托中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心，建立起首個(gè)衰老研究多組學(xué)數(shù)據(jù)庫“衰老地圖”,。

　　這個(gè)在國際衰老研究領(lǐng)域具有重要影響力的數(shù)據(jù)庫，面向全球科學(xué)家持續(xù)更新,，目前已有來自76個(gè)國家,、10萬余次的訪問下載。

　　重置“衰老時(shí)鐘”

　　找到了衰老的靶點(diǎn),，下一步便是干預(yù),。

　　研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)一種常見老年病——骨關(guān)節(jié)炎，開展了實(shí)驗(yàn),。他們將一種“年輕因子”導(dǎo)入小鼠受損的關(guān)節(jié)腔,，使關(guān)節(jié)局部的干細(xì)胞年輕化，促進(jìn)軟骨組織的再生修復(fù),，從多個(gè)方面改善了小鼠骨關(guān)節(jié)炎癥狀,。這是國際首次基于干細(xì)胞“年輕因子”的骨關(guān)節(jié)炎的基因治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果令人欣喜,。

　　研究進(jìn)程一環(huán)扣著一環(huán),。既然特定器官的衰老可以被干預(yù)，那么生物體的系統(tǒng)衰老是否可以被延緩,？劉光慧這次采用了新的研究思路,，用逆向思維尋找關(guān)鍵的衰老促進(jìn)基因，并將其關(guān)閉,。

　　不過,，這項(xiàng)工作繁瑣且耗時(shí)。研究人員對(duì)細(xì)胞使用“基因剪刀”令特定基因失活,，如果隨后細(xì)胞呈現(xiàn)出年輕狀態(tài),，便留待進(jìn)一步分析。每個(gè)基因的剪除都需大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,，數(shù)百萬細(xì)胞的培養(yǎng),、操作、篩選，無疑是個(gè)龐大的工程,。

　　歷時(shí)7年,，逐一排查了2萬余個(gè)人類基因，團(tuán)隊(duì)共篩選出數(shù)十個(gè)衰老促進(jìn)基因,，并已驗(yàn)證了其中的50個(gè),，目前國際上最完善的人類衰老促進(jìn)基因名錄產(chǎn)生了。

　　其中,，靶向KAT7衰老促進(jìn)基因的效果尤為顯著,。將KAT7從人類的衰老干細(xì)胞中敲除后，細(xì)胞的各項(xiàng)指征明顯年輕化,，如果其在年輕干細(xì)胞中過度表達(dá),，細(xì)胞則會(huì)加快變老。更令人欣喜的是,，通過慢病毒載體使小鼠肝臟細(xì)胞的KAT7部分失活后,，其肝臟衰老的程度明顯降低，小鼠健康期更持久,，壽命可延長約25%,。

　　這項(xiàng)研究成果一經(jīng)發(fā)表，很快便引發(fā)了人們對(duì)“百歲時(shí)代”的討論,。劉光慧表示,，發(fā)現(xiàn)特異的衰老調(diào)控開關(guān)，重置“衰老時(shí)鐘”,，使老化的細(xì)胞重返年輕狀態(tài),，實(shí)現(xiàn)機(jī)體“健康地老”，是衰老研究的終極目標(biāo),。但目前團(tuán)隊(duì)的成果還處于實(shí)驗(yàn)室階段,，離臨床應(yīng)用尚有一定距離。

　　找到新型衰老促進(jìn)基因后,，劉光慧團(tuán)隊(duì)還合作揭示了長壽基因SIRT6的新功能,。SIRT6全身敲除的食蟹猴模型發(fā)育速度減慢了約一倍，出生時(shí),，其體內(nèi)的器官,、組織遠(yuǎn)未發(fā)育到能支持在母體外獨(dú)立存活的程度，幾小時(shí)內(nèi)便陸續(xù)死亡,。對(duì)人類神經(jīng)干細(xì)胞中的SIRT6進(jìn)行基因敲除,，干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化能力明顯受阻。這些結(jié)果說明,，SIRT6對(duì)靈長類的壽命調(diào)控已經(jīng)“提前”到出生前的發(fā)育階段,。

　　那么,，衰老究竟能否被“治療”？通過干細(xì)胞療法延緩衰老進(jìn)程,，是科學(xué)界熱門的研究方向,。

　　在干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)技術(shù)中，移植的干細(xì)胞遭遇衰老的機(jī)體微環(huán)境,，很容易在炎癥,、毒素的“圍攻”中敗下陣來，科學(xué)家也擔(dān)心衰老,、疾病等不良微環(huán)境,，會(huì)增加移植干細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。劉光慧團(tuán)隊(duì)的重點(diǎn)攻關(guān)方向之一,，便是如何讓干細(xì)胞治療更好地發(fā)揮作用,，并最大限度降低治療風(fēng)險(xiǎn)。

　　科研團(tuán)隊(duì)對(duì)干細(xì)胞內(nèi)“長壽基因” FOXO3中的兩個(gè)核苷酸進(jìn)行了靶向編輯,，產(chǎn)生了遺傳增強(qiáng)干細(xì)胞和血管細(xì)胞,，其不僅能突破體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重重封鎖，且可以抵抗被各種癌基因誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤的可能性,，順利再生成血管組織,，對(duì)小鼠后肢缺血,、心肌缺血的治療效果都很顯著,。

　　國際學(xué)術(shù)期刊

　　刮起“中國風(fēng)”

　　該成果發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell），并被選為該期雜志的封面文章,。期刊封面圖上,，遺傳增強(qiáng)干細(xì)胞促進(jìn)血管修復(fù)的過程被形象地展現(xiàn)為“哪吒鬧海”——具有重生能力的哪吒,，手持FOXO3長壽基因,，將代表血管的紅色老龍降服于身下。

　　這幅帶著濃郁“中國風(fēng)”的畫作,，正是劉光慧團(tuán)隊(duì)通過科研成果向世界講述“中國故事”的另一種創(chuàng)新,。

　　目前，劉光慧及其科研團(tuán)隊(duì)已獲得了20余項(xiàng)發(fā)明專利,，科研成果先后14次登上國際知名學(xué)術(shù)期刊封面,。與常人印象中學(xué)術(shù)期刊嚴(yán)肅的風(fēng)格不同，這些封面畫作切題又生動(dòng)——

　　研究靈長類卵巢衰老的成果,，展現(xiàn)了中國傳統(tǒng)文化“猴子撈月”的皮影戲故事,，一只老年雌性猴子在追求“不老泉”中的年輕卵細(xì)胞；對(duì)人類皮膚的衰老研究,，則以聊齋“畫皮”的故事為基礎(chǔ),，老年女鬼用畫筆蘸著“年輕因子”,，為自己繪制一副年輕的面皮……劉光慧說，這些期刊封面創(chuàng)意都是科研團(tuán)隊(duì)自行提出并繪制的,，“這些畫作蘊(yùn)含著年輕科技工作者不羈的想象力,，做有趣的科學(xué)研究，是實(shí)驗(yàn)室的文化,?！?/p>

　　鏈接

　　干預(yù)衰老的前提是知道我們有多“老”

　　十年來，劉光慧團(tuán)隊(duì)探索衰老之謎的腳步從未停止,，其積淀的一系列科研成果,，不斷豐富著“衰老”二字的內(nèi)涵，成果接連入選2018年,、2020年中國生命科學(xué)十大進(jìn)展,，2020年中國科學(xué)十大進(jìn)展。去年,，劉光慧榮獲“杰出青年中關(guān)村獎(jiǎng)”和“科學(xué)探索獎(jiǎng)”,。

　　“大家都希望衰老的研究成果能夠盡快落地，解決人類健康面臨的實(shí)際問題,，但我們還有很長的路要走,。”劉光慧說,，目前,，衰老相關(guān)研究的主要實(shí)驗(yàn)對(duì)象是小鼠，但嚙齒類動(dòng)物和靈長類動(dòng)物在衰老規(guī)律,、代謝通路,、再生修復(fù)、疾病易感性等方面均存在不同,，實(shí)驗(yàn)結(jié)論無法直接照搬,。此外，在人體應(yīng)用前,，還需要進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致的安全性和有效性評(píng)估,。“衰老是復(fù)雜的,，目前的研究讓我們首次在靈長類,、系統(tǒng)水平上深入地認(rèn)識(shí)了衰老。但衰老的主動(dòng)干預(yù)是更為復(fù)雜的系統(tǒng)工程,，需要領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家們長期不懈努力,，共同攻堅(jiān)克難?！?/p>

　　在劉光慧看來,，打牢基礎(chǔ),，并在此之上實(shí)現(xiàn)真正的原始創(chuàng)新，再談?wù)摽蒲谐晒霓D(zhuǎn)化才能站得穩(wěn),；有了好的基礎(chǔ)研究,，轉(zhuǎn)化則是水到渠成。

　　“衰老是任何人都不可避免的,，隨著時(shí)間的推進(jìn),，我們對(duì)于'老’的定義也在不斷更新?！眲⒐饣郾硎?，從一般意義上講，對(duì)衰老的定義涉及社會(huì)發(fā)展程度,、人口結(jié)構(gòu),、醫(yī)療水平等多種因素。而作為科研人員,，他期待盡快探索出能夠科學(xué)化,、標(biāo)準(zhǔn)化衡量人體衰老程度的尺子，“首先要建立衰老的科學(xué)評(píng)估體系,，準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)我們究竟有多'老’,，才能在真正意義上檢驗(yàn)衰老干預(yù)的效果?！?/p>

.