人類細(xì)胞 DNA 在復(fù)制過程中可能整合錯誤的核苷酸，但隨即會被選擇性地從新生 DNA 鏈中移除,，從而防止子代細(xì)胞出現(xiàn)基因突變,，這種機(jī)理稱為錯配修復(fù) MMR。

MMR 的產(chǎn)物是錯配修復(fù)蛋白,，如 MLH1,、MLH3、MSH2,、MSH3,、MSH6、PMS1 和 PMS2 等,。他們形成異質(zhì)二聚體,，識別錯配堿基和不匹配 DNA 環(huán)（IDLs），準(zhǔn)確定位于細(xì)胞核,，體現(xiàn)其錯配修復(fù)功能,。

錯配修復(fù)蛋白家族具有一些基本特征，由兩個(gè)錯配修復(fù)功能的復(fù)合體構(gòu)成,。MLH1（紅）和 PMS2（藍(lán)）是一個(gè)復(fù)合體,；MSH2（紅）和 MSH6（藍(lán)）是一個(gè)復(fù)合體，其中 MLH1 和 MSH2 是兩個(gè)復(fù)合體內(nèi)的主要功能蛋白,。

復(fù)合體內(nèi)主要蛋白的降解往往伴隨著各自復(fù)合體內(nèi)其他蛋白的共同丟失,。MSH6 與 MSH3 之間的存在功能冗余，有時(shí) MSH6 的功能會被 MSH3 代償?shù)簟?/span>

在變異的類型上,，MSH2 多發(fā)生剪切突變,，導(dǎo)致蛋白水平的丟失。而 MLH1 的啟動子容易發(fā)生超甲基化,，同時(shí)伴有點(diǎn)突變的發(fā)生,。

微衛(wèi)星（MS）是指 DNA 基因組中 2-6 個(gè)核苷酸的簡單重復(fù)序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat,， STR）,，如（CA）n,、（GT）n、（CAG）n 等,，尤以（CA）n 重復(fù)序列最為常見,。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (MSI) 是指與同一個(gè)體的正常組織細(xì)胞的 DNA 相比，腫瘤細(xì)胞的基因組 DNA 中單個(gè),、二個(gè),、三個(gè)或四個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長度發(fā)生了改變；同一微衛(wèi)星位點(diǎn)在不同個(gè)體之間以及同一個(gè)體的正常組織與某些異常組織之間,，重復(fù)單位的數(shù)目也有所不同,，表現(xiàn)為腫瘤組織與其相應(yīng)非腫瘤組織 DNA 結(jié)構(gòu)性等位基因大小發(fā)生變化。

對于 MMR/MSI 狀態(tài)的檢測目前主要有兩種檢測辦法：

• 用免疫組化的辦法對四個(gè)常見的錯配修復(fù)基因 (MLH1,，MSH2,，MSH6 和 PMS2) 進(jìn)行檢測。如果任一蛋白丟失 (表達(dá)陰性) 即認(rèn)為是 dMMR(即 MSI-H),，如果四個(gè)基因全部陽性表達(dá)即認(rèn)為是 pMMR(即 MSS 或 MSI-L),。在 dMMR 的患者中 MLH1 或 MSH2 的缺失占了近 90%。

• 通過 PCR 的辦法檢測基因組上的 5 個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)（BAT-25,，BAT-26,，D5S346，D2S123,，D17S250）的不穩(wěn)定性來判斷微衛(wèi)星不穩(wěn)定性程度,。≥ 2 位點(diǎn)的不穩(wěn)定為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）；1 個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）,；無位點(diǎn)出現(xiàn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）,。

大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)分子水平的 MSI 檢測與蛋白水平 MMR 檢測具有高度關(guān)聯(lián)性，其中在結(jié)直腸癌兩者的一致性約為 92%,，在子宮內(nèi)膜癌兩者的一致性是高達(dá) 94%,。

然而，在實(shí)際的臨床工作中,，大概有 5%-10% 的患者發(fā)生 MMR 與 MSI 檢測不一致的情況,，主要有以下兩種類型。

dMMR vs MSS

5%-10% 的 dMMR 患者并未導(dǎo)致 MSI 的出現(xiàn),，就是 dMMR 和 MSS,，其發(fā)生的原因可能為：

• 某些 MMR 蛋白的缺失，被功能代償,，如前文所述 MSH6 蛋白被 MSH3 蛋白功能代償,。

• MLH1 啟動子甲基化導(dǎo)致的腫瘤異質(zhì)性，從而影響結(jié)果判斷,。

pMMR vs MSI-H

5%-10% 的 MSI 的發(fā)生并未伴隨 dMMR 的出現(xiàn),，就是 pMMR 和 MSI-H，其發(fā)生的原因可能為：

• 某些 MMR 蛋白發(fā)生錯義突變,，損失了 MMR 功能,，但仍存在相應(yīng)抗原被抗體檢測識別。因此,，在檢測 MMR 的過程中,，其并未發(fā)生缺失，還是可以被檢測出,，實(shí)際上功能已經(jīng)喪失,，而發(fā)生 MSI 的情況。

• 由四種基因以外的其他基因引起的 MSI,，如 POLE/POLD,。

因此，當(dāng)發(fā)生上述情況時(shí)首先排除實(shí)驗(yàn)操作因素和主觀判斷因素,。

對于 MMR/MSI 雙平臺檢測,，兩者具有互補(bǔ)作用。