衰老會增加慢性肝?。–LD）的發(fā)病率,，使預(yù)后變差，是促進(jìn)CLD不同階段發(fā)生發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,。本綜述提出將衰老作為肝病的一個新的治療靶點(diǎn),，總結(jié)了預(yù)防或改善CLD、延長人類健康期的最有前景的療法,。

CLD對社會來說是一個嚴(yán)重且花費(fèi)巨大的疾病,，具有較高的患病率和發(fā)病率。CLD的發(fā)病率隨著年齡的增長而急劇增加,，并伴有更差的預(yù)后,。衰老本身是促進(jìn)CLD不同階段[炎癥,、纖維化,、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）]發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素（圖1）。

圖1 數(shù)據(jù)總結(jié)：衰老本身是促進(jìn)CLD不同階段發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素

當(dāng)暴露于損傷時,，肝臟通過快速激活炎癥反應(yīng)作出反應(yīng),，如果有害因子持續(xù)存在，炎癥反應(yīng)也會持續(xù)存在,，從而促進(jìn)CLD的進(jìn)展,。在衰老過程中,，免疫系統(tǒng)刺激和反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致高水平的促炎分子和低水平的抗氧化酶，這一概念被稱為炎性衰老,，假設(shè)炎癥隨時間的持續(xù)而存在,，這至少部分解釋了與年齡相關(guān)的疾病易感性的原因。

衰老是促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素,，可通過不同原因[包括乙型和丙型病毒性肝炎,、酒精和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）]促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展,。

在慢性丙型肝炎（CHC）患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究觀察到,，無論感染持續(xù)時間如何，纖維化分期F2或以上的比例在≥65歲患者中為73%,，而在＜65歲患者中為35%,。

越來越多的證據(jù)表明，老年肝臟更容易因酗酒而受傷,。一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示,，28%的酒精性肝病（ALD）診斷發(fā)生在≥60歲的患者中,；此外,，在臨床前模型中已證實(shí)衰老是酒精性肝損傷和纖維化的加重因素。

MAFLD是近年來肝病學(xué)領(lǐng)域研究最多的疾病之一,，有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了其與衰老之間的關(guān)聯(lián),。代謝綜合征（包括脂肪肝）的患病率隨年齡而顯著增加，在20-29歲個體中為7%,，在60-69歲個體中為44%,。隨著年齡的增加，出現(xiàn)了更多MAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,，包括高血壓,、糖尿病和肥胖。因此,，＞60歲的患者M(jìn)AFLD的患病率為40%,，而一般人群的患病率約為25%。

更重要的是,，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和纖維化的患病率隨年齡而增加,，導(dǎo)致老年個體的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。與＜50歲的患者相比,，50-59歲患者總死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比為1.31,，65-69歲患者為2.08，＞70歲患者為2.66,。

晚期CLD主要在高齡時確診,，肝硬化患者的估計(jì)平均年齡為58歲,。CHC患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，58%的＞80歲患者,、37%的65-80歲患者和14%的＜65歲患者存在肝硬化,。此外，＞65歲的CHC患者的初始癥狀（14%）較年輕患者（4%）更易出現(xiàn)并發(fā)癥,。

不同的臨床數(shù)據(jù)證明,，HCC在40歲之前是罕見的，HCC的發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸增加,，并在70-75歲左右達(dá)到峰值,。40-49歲、50-59歲和＞60歲人群發(fā)生HCC的校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.97,、3.00和4.02,。

衰老作為肝病治療的新靶點(diǎn)：怎么做？

有研究報(bào)道顯示,，幾種飲食和藥物干預(yù)可減緩哺乳動物的衰老,。本綜述總結(jié)了目前最有前景的治療方案，這些方案可以通過延緩衰老的一個或多個特征來預(yù)防或改善CLD,。

新型抗衰老治療藥物“Senolytic Therapies”

使用Senolytic藥物靶向治療衰老細(xì)胞,，具有延緩、預(yù)防或改善衰老和不同慢性疾?。òǚ卫w維化,、糖尿病、心功能不全或肝脂肪變性）的益處,。

最近的一項(xiàng)研究報(bào)道顯示,，衰老細(xì)胞可促進(jìn)肝臟脂肪蓄積和脂肪肝的形成，而兩種Senolytic藥物（達(dá)沙替尼和槲皮素）聯(lián)合使用可使衰老細(xì)胞減少,，此研究提示消除衰老細(xì)胞可能是改善MAFLD/MASH的一種新型治療策略,。需要重點(diǎn)指出的是，這兩種藥物都具有多效性,，達(dá)沙替尼是多重酪氨酸激酶抑制劑,，槲皮素是一種天然黃酮類化合物，也可抑制不同的激酶,，因此,，不能忽視這兩種藥物的部分作用可能獨(dú)立于Senolytic。

考慮到目前已知的衰老與肝病的相關(guān)性,，研究出靶向治療衰老肝細(xì)胞的特異性Senolytic藥物將是一種有意義的治療肝纖維化和肝癌的方法,，但這一假設(shè)還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證并證明其安全性,。

熱量限制（CR）是一種營養(yǎng)干預(yù),，即在不造成營養(yǎng)不良的情況下,，將平均每日熱量攝入降低至典型水平以下。

最近的一項(xiàng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分析顯示了CR如何減輕與年齡相關(guān)的多個組織（包括肝臟）中的細(xì)胞類型組成,、基因表達(dá)和核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化,，并展示了這種營養(yǎng)干預(yù)如何逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的免疫細(xì)胞的增加。另一項(xiàng)專門針對實(shí)驗(yàn)性MAFLD的研究顯示,，CR聯(lián)合白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)SIRT1的自我吞噬途徑,，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而預(yù)防肝脂肪變性,，本項(xiàng)研究表明CR具有抑制脂肪變性,、肝臟炎癥、肝損傷和致癌物誘導(dǎo)的肝腫瘤的益處,。

但有報(bào)道顯示,，持續(xù)性CR在某些小鼠品系和非人靈長類動物中存在一些不良反應(yīng)?？紤]到這些情況,，雖然CR通常可以延長壽命和健康期,，但在將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐之前,，還需要更多的研究來闡明上述問題。將CR作為人類預(yù)防CLD的臨床實(shí)踐方法是有意義的,，但必須根據(jù)個體遺傳學(xué),、疾病病因?qū)W和一般生活方式設(shè)計(jì)個性化的飲食和應(yīng)用方法。

已有多項(xiàng)研究表明,，腸道菌群會隨著年齡的增長而逐漸變化,，因此，年輕人和老年人微生物群的構(gòu)成有所不同,。與年齡相關(guān)的微生物生態(tài)失調(diào)會受到衰老過程的影響,，且已被證明與虛弱、共病,、營養(yǎng)狀況和炎癥標(biāo)志物相關(guān),。而且，這些與年齡相關(guān)的腸道菌群變化可導(dǎo)致炎性衰老,。

益生菌已被證明能有效恢復(fù)老年受試者的微生物群變化,，促進(jìn)免疫功能改善，減輕炎癥,。尤其是在肝臟中,，飲食補(bǔ)充乳桿菌菌株已被證明可以緩解肝臟氧化應(yīng)激。之后有研究顯示,，乳桿菌菌株在老年大鼠肝臟中表現(xiàn)出抗衰老作用,。這些研究結(jié)果表明,，益生菌是一種有意義的抗衰老療法，可以作為藥用食品補(bǔ)充劑使用,，但還需要進(jìn)行進(jìn)一步分析,，才能將益生菌應(yīng)用到臨床。

他汀類藥物最初被開發(fā)用于降低血脂水平和治療高膽固醇血癥,，然而,，使用他汀類藥物治療不同的病癥在不同的慢性疾病中均有所獲益，他汀類藥物具有多效性,，其積極作用不僅在于能延長健康期,，還能發(fā)揮抗衰老作用，延長果蠅,、小鼠甚至人類的壽命,。他汀類藥物已被證明能在健康老年人中發(fā)揮抗炎作用，并恢復(fù)部分受衰老影響的先天免疫反應(yīng),?？紤]到其多效性，他汀類藥物已成為治療CLD良好的候選者,。

其他藥物如二甲雙胍或雷帕霉素以其抗衰老作用而聞名,。值得注意的是，美國國家衰老研究所內(nèi)部的老年科學(xué)利益小組指出,，其中許多具有抗衰老作用的藥物在臨床上被批準(zhǔn)用于治療慢性疾病,，因此，篩查這一類中的其他藥物,，并研究其延長健康期的潛能將是很有意義的,。

本綜述旨在詳細(xì)描述肝臟中發(fā)生的與年齡相關(guān)的變化，以預(yù)測這些變化如何影響其功能,，包括藥物處置和藥效學(xué)反應(yīng),，最終可能改變該亞群中醫(yī)療干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)-獲益。因此,，老年肝病患者的治療可能需要適應(yīng)其自身或采用個體化的治療方案,。

文獻(xiàn)索引：Díaz RM, Sancho JG. Aging and Chronic Liver Disease[J]. Semin Liver Dis. 2020;40:373-384.