隨著靶向藥物研究的發(fā)展,，許多靶點(diǎn)的藥物有了結(jié)構(gòu)性和功能性的優(yōu)化，開始出現(xiàn)了“第一代”,、“第二代”,、“第三代”甚至“第四代”的區(qū)分。

當(dāng)然,，這樣的發(fā)展也不可避免地給患者們帶來了一些疑問,。有研究說第三代的藥好，那我應(yīng)該跳過一二代,、直接使用第三代藥物嗎,？也有研究說“1 2”、“2 3”或者“1 3”的序貫治療生存期長(zhǎng),，那么那些讓我直接上三代藥的,，是為了賺我的錢嗎？

在之前的文章中,，小匯已經(jīng)帶大家一起簡(jiǎn)單了解了第一代和第二代ALK抑制劑克唑替尼與艾樂替尼“頭對(duì)頭”試驗(yàn)的結(jié)果,，這一次，小匯將繼續(xù)和大家一起,，分析一項(xiàng)第一代EGFR抑制劑吉非替尼與第二代EGFR抑制劑阿法替尼的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn),。

阿法替尼屬于第二代EGFR抑制劑，與第一代藥物（如吉非替尼）不同,，阿法替尼與靶標(biāo)的結(jié)合方式為不可逆結(jié)合,，因此有望在療效上占據(jù)一些優(yōu)勢(shì)。這款藥物屬于泛HER抑制劑（泛ErbB抑制劑）,，對(duì)于EGFR（HER1）,、HER2、HER4均有抑制效果,。

LUX-Lung 7試驗(yàn)為一項(xiàng)阿法替尼與吉非替尼的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn),，分析了這兩款藥物一線治療晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效。

試驗(yàn)主要關(guān)注了無進(jìn)展生存期,、治療失敗時(shí)間（即患者結(jié)束這一線治療,、使用下一線方案治療的時(shí)間）、緩解率,、安全性以及針對(duì)各類突變亞型患者的亞組分析結(jié)果。

僅看中位無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)的話,，阿法替尼的11.0個(gè)月和吉非替尼的10.9個(gè)月差別并不大,，中位治療失敗時(shí)間的13.7個(gè)月和11.5個(gè)月，以及中位總生存期的27.9個(gè)月與25.0個(gè)月之間,，也沒有非常明顯的差異,。

但從12個(gè)月（47.5% vs 41.3%）,、18個(gè)月（27.3% vs 15.2%）、24個(gè)月（17.6% vs 7.6%）無進(jìn)展生存率的數(shù)據(jù)上分析,，阿法替尼為更多的患者帶來了更長(zhǎng)久的緩解,，這與第二代EGFR抑制劑與靶標(biāo)不可逆地結(jié)合、第一代EGFR抑制劑與靶標(biāo)可逆結(jié)合的特點(diǎn)是相吻合的,。

從緩解率的角度來說,，阿法替尼的整體緩解率更高（70% vs 56%）。這種優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在臨床部分緩解這一數(shù)據(jù)上,，即患者所有靶病灶最大經(jīng)之和縮小比例在30%或以上,、但未能達(dá)到完全緩解的患者。

而在腫瘤縮小的比例方面,，兩種治療方案的效果比較相似,，阿法替尼治療和吉非替尼治療的患者，腫瘤縮小比例≥50%的患者分別占44%和36%,。

接受治療的患者主要分為Leu858Arg和Exon 19 deletion兩個(gè)突變亞型,，兩個(gè)亞型的患者接受兩種方案治療的中位無進(jìn)展生存期與整體數(shù)據(jù)一直，差別不大（10.9個(gè)月 vs 10.8個(gè)月,；12.7個(gè)月 vs 11.0個(gè)月）,，且整體緩解率之間的差異與整體數(shù)據(jù)也類似（66% vs 42%；73% vs 66%）,。

接受阿法替尼和吉非替尼治療的患者,，3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率分別為57%和52%，整體差別不大,。

而在與治療相關(guān)的3級(jí)或以上不良事件方面,，兩種治療方案的不良事件類型有一些差別。其中阿法替尼治療最常見不良事件包括腹瀉（13%）,、皮疹/痤瘡（9%）,、疲勞（6%），而吉非替尼治療最常見的不良事件則是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（9%）和皮疹/痤瘡（3%）,。

在嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率方面,，阿法替尼治療為11%，其中最常見的是腹瀉（6%）,；吉非替尼為4%,，其中最常見的包括間質(zhì)性肺病（3%）和腹瀉（1%）,。

此外,，接受阿法替尼治療的患者中無治療相關(guān)死亡時(shí)間，吉非替尼治療的患者中1例死亡,，為藥物相關(guān)的肝腎功能衰竭,。

整體來說,，兩種治療方案的安全性與兩類藥物的特點(diǎn)也是一直的。作為第二代EGFR抑制劑,，阿法替尼與靶標(biāo)的結(jié)合為不可逆結(jié)合,，在達(dá)到更高療效、更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的同時(shí),，也會(huì)將這種抑制效果長(zhǎng)期作用于更多的正常細(xì)胞上,，導(dǎo)致了偏高的不良事件發(fā)生率。

患者自身的感受也是評(píng)估一款藥物實(shí)際應(yīng)用效果重要的指標(biāo),。根據(jù)分析,，接受兩種方案治療的患者，EQ-5D和EQ-VAS兩種評(píng)分的改善程度差別并不大（不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異）,，僅從數(shù)值來看,，接受吉非替尼治療的患者可能感受稍好，但并不具備太高的參考價(jià)值,。

從治療持續(xù)時(shí)間來看,，阿法替尼治療的患者中位治療持續(xù)時(shí)間為13.7個(gè)月，而吉非替尼治療為11.5個(gè)月,。

接受阿法替尼治療的患者中,，42%在治療過程中降低了劑量，其中13%的患者多次降低治療劑量,；而接受吉非替尼治療的患者僅有2%的患者降低了治療劑量,。

在停藥后接受后續(xù)治療的患者比例方面，接受阿法替尼治療的患者為75%,，其中43%的患者接受了后線靶向治療,；接受吉非替尼治療的患者為81%，其中52%的患者接受了后線靶向治療,。

EGFR抑制劑是靶向治療,、尤其是非小細(xì)胞肺癌靶向治療中發(fā)展較快的一個(gè)類型,，目前獲批上市的已經(jīng)有一代藥物（吉非替尼、厄洛替尼,、?？颂婺岬龋?/strong>、二代藥物（達(dá)克替尼,、阿法替尼等）以及三代藥物（奧希替尼等）,，此外四代藥物也已經(jīng)投入臨床試驗(yàn)。

患者面對(duì)如此多的藥物,，很可能會(huì)陷入一些迷茫當(dāng)中,，不知道應(yīng)該如何選擇。而從臨床醫(yī)生的角度來說,，一線靶向治療方案的選擇,，一般有四個(gè)要點(diǎn)：

第一，療效,。不論是何種治療,，患者最終的期望都是控制疾病、獲得更長(zhǎng)的生存期,，因此一款藥物的響應(yīng)率（緩解率）,、緩解期以及治療后患者可能獲得的生存期，是做出選擇時(shí)首要考慮的因素,。

第二,，安全性。安全性決定了患者是否能夠按照預(yù)定劑量完成治療,、是否會(huì)在治療的某個(gè)階段被迫停藥,、或者是否會(huì)因不良反應(yīng)而導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果甚至死亡，以及接受治療時(shí)和接受治療后的生活質(zhì)量,。

第三,，經(jīng)濟(jì)因素。藥物的價(jià)格是患者必須考慮的要點(diǎn),，如果不能參加臨床試驗(yàn),，那么進(jìn)口新藥動(dòng)輒數(shù)萬甚至數(shù)十萬的價(jià)格，絕對(duì)是絕大多數(shù)癌癥患者及家庭難以承受的,。因此在考慮療效的同時(shí),，患者以及醫(yī)生也必須將藥物的價(jià)格納入判斷之中。

第四,，后續(xù)方案,。抗癌絕非一蹴而就，患者必須考慮接受這種藥物治療耐藥之后的選擇,。第一代,、第二代EGFR抑制劑耐藥的患者，還可以選擇接受第三代EGFR抑制劑的治療（“1+3”模式：耐藥時(shí)發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期58.0個(gè)月,；“2+3”模式：耐藥時(shí)發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期41.3個(gè)月）,，而第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，可能需要參與臨床試驗(yàn),，才能接受第四代EGFR抑制劑的治療,，因此大多數(shù)的醫(yī)生更愿意讓患者首先嘗試第一代或第二代的方案，這樣才能獲得更長(zhǎng),、更穩(wěn)定的生存期,。

這些要點(diǎn)共同決定了患者最終的治療方案,。

在實(shí)際的臨床上，治療方案的選擇更多地依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),，以及對(duì)于診療指南和前沿臨床試驗(yàn)結(jié)果的理解,。但每位患者的實(shí)際情況不同，很有可能對(duì)于一位患者來說非常理想的方案,，應(yīng)用于另一位患者就得不到預(yù)期的療效,。因此，這也凸顯了在癌癥治療當(dāng)中多專家,、多學(xué)科綜合會(huì)診的重要性,。

患者的營(yíng)養(yǎng)水平以及身體基礎(chǔ)條件是否能夠耐受這種靶向治療方案？患者是否還有通過新輔助治療轉(zhuǎn)為可手術(shù)患者的希望,？想要兼顧這些問題,，經(jīng)驗(yàn)豐富的專家所提出的指導(dǎo)不可或缺。

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