這年頭,，管住嘴也能治病,，也就是飲食干預(yù)療法。

而在這飲食干預(yù)療法中,，模擬禁食飲食（FMD）可是香餑餑,！

FMD以低水平碳水化合物和蛋白質(zhì)、相對(duì)較高脂肪為特征,，從而限制熱量為標(biāo)準(zhǔn)飲食的50%及以下。近些年,，已有不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),， FMD能夠延長(zhǎng)小鼠壽命，減少和延遲癌癥的發(fā)生,、緩解自身免疫性疾病,、調(diào)節(jié)腸道菌群等[1-4]。

基于此,，F(xiàn)MD藥物研發(fā),、FMD與其它藥物的聯(lián)合治療等也博得了科學(xué)家們的關(guān)注，以期為臨床治療提供一種方便又有效的策略,。

前不久,，一篇發(fā)表在Science Advances期刊上的論文提出，FMD與肝細(xì)胞癌（HCC）的靶向藥——索拉非尼,，在治療HCC中具有協(xié)同作用,。

來自奧地利格拉茨大學(xué)的Andreas Prokesch和他的同事們發(fā)現(xiàn)， FMD不僅能加強(qiáng)索拉非尼的療效,，還能改善索拉非尼的耐藥性問題,，而這種協(xié)同作用依賴于抑癌基因p53的正常表達(dá)[5]。

論文首頁截圖

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一,，是我國(guó)第5大常見癌癥,，也是第2位腫瘤致死病因。在原發(fā)性肝癌中,，HCC占75%-85%,，是肝癌的主要形式[6]。

對(duì)于不可通過手術(shù)切除治療的HCC來說,，索拉非尼是一種常用藥,。這種抗腫瘤血管生成的靶向藥物能夠?qū)⒖偵嫫谘娱L(zhǎng)3個(gè)月。然而遺憾的是,，由于耐藥性的問題難以克服,，在臨床上尚未出現(xiàn)索拉非尼單藥治療痊愈的病例[7,8]。

如此看來，索拉非尼在HCC治療上亟需尋找新出路,。而經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,、健康無公害的FMD無疑是一個(gè)聯(lián)合治療好搭檔。

這次,，Prokesch和他的同事們就對(duì)索拉非尼與FMD的聯(lián)合療法進(jìn)行了考察,。

首先，他們選用了一種對(duì)索拉非尼具有很強(qiáng)耐藥性的HCC細(xì)胞——人肝癌細(xì)胞系HepG2,，皮下注射給小鼠（NMRI）,。并隨機(jī)分為4組進(jìn)行不同治療，分別為安慰劑+隨意飲食組,、安慰劑+FMD組,、索拉非尼+隨意飲食組、索拉非尼+FMD組,。

在用FMD喂養(yǎng)小鼠時(shí),，研究者們選擇了5：2斷食方案（每周斷食2天），而不是隔日斷食,。他們發(fā)現(xiàn),，雖然兩種FMD方案都會(huì)導(dǎo)致小鼠短期內(nèi)血糖水平以及體重下降，但如果小鼠采用5：2斷食方案喂養(yǎng),，體重從長(zhǎng)期來看處于穩(wěn)定狀態(tài),；而采用隔日斷食方案喂養(yǎng)的小鼠，體重呈不可挽救的下降趨勢(shì),，長(zhǎng)期治療的話,，怕是病還沒好鼠鼠就餓沒了。

C,、D：5：2斷食以及體重變化

E,、F：隔日斷食以及體重變化

經(jīng)過超4周的治療，研究者們發(fā)現(xiàn),，索拉非尼或FMD的單一治療僅顯示出腫瘤減小的趨勢(shì),，腫瘤大小未發(fā)生明顯改變。與之相比,，當(dāng)聯(lián)合治療時(shí),，療效疊加，索拉非尼+FMD組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制,，且總體重未受影響,。

這表明，F(xiàn)MD或能以協(xié)同效應(yīng)減輕索拉非尼的耐藥性,。

Fasted/Sfd（FMD+索拉非尼）組小鼠的體重沒變,，腫瘤生長(zhǎng)被抑制

Prokesch和他的同事們還將HepG2細(xì)胞系進(jìn)行體外培養(yǎng),，結(jié)果顯示，在模擬FMD的培養(yǎng)基中添加索拉非尼4小時(shí)后,，細(xì)胞凋亡信號(hào)就已經(jīng)升高,；HepG2細(xì)胞的活力隨索拉非尼的劑量提高而降低，細(xì)胞毒性,、細(xì)胞凋亡數(shù)量隨劑量提高而增加,。這一結(jié)果，在患者來源耐藥性HCC類器官的體外培養(yǎng)中也再次得到證實(shí),。

在FMD模式下,，索拉非尼的療效與劑量呈正比

（GM：完全培養(yǎng)基；SM：模擬FMD培養(yǎng)基）

總之,，索拉非尼與FMD在治療HCC上具有協(xié)同作用,，兩者聯(lián)合治療能破解HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性問題，提高療效,。

從機(jī)制上看，索拉非尼是線粒體呼吸的非典型抑制劑,，會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞氧化磷酸化（OXPHOS）過程受損,，使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為無氧呼吸，通過增強(qiáng)糖酵解來提供能量[9,10]（也就是發(fā)生Warburg效應(yīng)[11]）,。

糖酵解需要消耗大量葡萄糖,。Prokesch和他的同事們?cè)贖epG2細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼治療后的癌細(xì)胞活力會(huì)隨葡萄糖劑量的增加而逐漸恢復(fù),。當(dāng)培養(yǎng)基中葡萄糖濃度為3mM時(shí),，細(xì)胞活力還沒啥起色；當(dāng)葡萄糖添加到5mM時(shí),，就有約50%的癌細(xì)胞恢復(fù)活力,。

而在小鼠體內(nèi)的異種移植實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn),，F(xiàn)MD喂養(yǎng)的小鼠血糖水平顯著降低至約3mM,。這說明，憑著FMD就足以將體內(nèi)血糖降至一定水平,，降低HCC細(xì)胞在使用索拉非尼后的存活率,。

I：體外實(shí)驗(yàn)中，葡萄糖水平為3mM時(shí),，可以維持很低的細(xì)胞活力

J,、K：體外實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MD足以將血糖水平降至3mM

簡(jiǎn)單來說就是,，索拉非尼堵住HCC細(xì)胞有氧呼吸的路,，轉(zhuǎn)型為糖酵解；而FMD又會(huì)導(dǎo)致HCC細(xì)胞的糖酵解也沒糖可用，從而聯(lián)手索拉非尼將HCC細(xì)胞逼向絕路,。

研究者們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，F(xiàn)MD不僅能夠降低血糖，還能阻斷AKT/mTOR信號(hào)通路,，增加HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性,。

值得注意的是，p53能夠通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和促凋亡蛋白的表達(dá),，在FMD+索拉非尼的協(xié)同治療中起關(guān)鍵作用,。

當(dāng)敲除HepG2 細(xì)胞中的p53基因時(shí)，F(xiàn)MD與索拉非尼對(duì)HepG2 細(xì)胞的“合體攻擊”就失效,，不會(huì)出現(xiàn)顯著的細(xì)胞活力降低或是細(xì)胞毒性加強(qiáng),。一旦p53重新表達(dá)，F(xiàn)MD就又能增加HepG2 細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性了,。

依賴于p53信號(hào)的FMD與索拉非尼在HCC治療中的協(xié)同作用

前面的研究中,，Prokesch和他的同事們用的都是對(duì)索拉非尼具有耐藥性的HCC細(xì)胞。最后,，他們還在非耐藥性HCC細(xì)胞移植的小鼠模型以及原位HCC小鼠模型中,，再次證明了FMD+索拉非尼的協(xié)同療效。

原位HCC小鼠中,，F(xiàn)MD+索拉非尼的療效

（p53WT：p53正常表達(dá),；p53KO：p53敲除）

總體而言，Prokesch和他的同事們發(fā)現(xiàn),，模擬禁食飲食能夠增強(qiáng)索拉非尼在肝細(xì)胞癌治療中的療效,，提高肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。這種協(xié)同作用依賴于癌細(xì)胞中p53信號(hào)的正常表達(dá),。

研究者們表示,，索拉非尼+模擬禁食飲食的聯(lián)合治療，相當(dāng)于對(duì)癌細(xì)胞代謝造成“雙重打擊”,。索拉非尼堵住癌細(xì)胞有氧呼吸的路,，模擬禁食飲食奪走癌細(xì)胞糖酵解的底物，讓癌細(xì)胞為獲取能量時(shí)無路可走,。

這項(xiàng)研究結(jié)果不僅為晚期肝細(xì)胞癌患者提供了一種新的治療策略,，證明模擬禁食飲食療法在肝細(xì)胞癌中具有臨床應(yīng)用的可能性。同時(shí)也提示著,，在未來臨床上使用模擬禁食飲食+索拉非尼的聯(lián)合治療時(shí),，患者的p53表達(dá)情況是個(gè)不可忽視的指標(biāo)。

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本文作者丨張艾迪