心力衰竭（Heart failure）是多種心臟本身疾病或全身性疾病累及心臟導致的心臟收縮或/和舒張功能明顯障礙所引起的臨床綜合征,，導致頻繁住院，明顯降低患者生活質量,，并常常嚴重危及患者的生命,。

藥物治療一直在心力衰竭的臨床處理中發(fā)揮著不可替代的作用。1950年代,，利尿劑甫一上市,，就在心力衰竭治療上獲得認可,，隨后30年里“利尿強心擴血管”調控血流動力學以改善臨床癥狀成為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）治療的主流處理策略,。然而,，這種策略卻未能降低心力衰竭高企的死亡風險,。

直到1980-1990年代血管緊張素轉化酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,，ACEi）率先在心力衰竭治療領域獲得重大突破,，CONSENSUS研究,、SAVE研究,、SOLVD研究，AIRE研究,，TRACE研究一致證實了ACEi治療HFrEF能夠顯著降低全因死亡風險25%,。1990-2000年代，US Carvedilol研究,，MERIT-HF,，CIBIS-II和COPENICUS研究以及SENIORS研究結果顯示，在ACEi治療的基礎上,，β受體阻滯劑（β-blockade,，BB）能夠進一步降低HFrEF患者的全因死亡風險達34%，2000年以來,，RALES研究,，EPHERSUS研究，EMPHESUS-HF研究表明,，在ACEi及BB的基礎上,，鹽皮質激素受體拮抗劑（Mineralocorticoid Receptor Antagonist，MRA）能夠進一步改善HFrEF患者的預后,，顯著降低其全因死亡風險25%,。由此，ACEi/ARB BB MRA（金三角）成為改善心力衰竭患者預后的基礎藥物,。 

2014年采取隨機分組,、雙盲,、平行對照研究設計的心血管結局終點臨床試驗PARADIGM-HF研究提前結束,，結果表明，與足量ACEi依那普利「頭對頭」相比,，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,，ARNI）治療HFrEF，能夠顯著降低主要結局終點心血管死亡（Cardiovascular death,，CV death） 心力衰竭住院（Hospitalization of HF,，HHF）的風險達20%，同時顯著降低全因死亡風險達16%,。PAPADIGM-HF研究結果具有特別的臨床意義,。因為其它治療心力衰竭的藥物臨床研究設計均為在既往認為有效的標準治療基礎上，考察新的治療藥物與安慰劑之間對心力衰竭患者預后的影響是否存在不同,。因此,，如果這些研究結果顯示新的治療藥物優(yōu)勝安慰劑，則臨床治療策略為在既往標準治療基礎上加用新的優(yōu)勝藥物,。而PARADIGM-HF研究設計是將ARNI與已知能夠顯著改善HFrEF患者預后的足量ACE抑制劑進行頭對頭的直接比較,，結果顯示ARNI完勝ACEi,。因而，基于循證醫(yī)學的原則,，在臨床實踐中,，如果同時可以選用ARNI和ACEi/ARB治療HFrEF患者，則應該優(yōu)先啟動ARNI,，而不是ACEi/ARB,，除非無法獲得ARNI。

在2015-2018年間發(fā)表了一系列治療糖尿病患者的臨床試驗,，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,，SGLT2i）、顯示出了一致的,、超越于降糖的顯著心血管預后改善作用,，尤其是顯著降低了CV death HHF風險。隨后2019-2020年發(fā)表的DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究結果,，一致顯示SGLT2i達格列凈和恩格列凈治療無論是否合并糖尿病的HFrEF患者,，均能夠在已經(jīng)接受包括ARNI或ACEi/ARB BB MRA治療的基礎上，進一步顯著降低HFrEF患者CV death HHF的風險達25-26%,。DAPA-HF研究還表明達格列凈進一步顯著降低全因死亡風險達17%,。而2021年公布的EMPEROR-Preserved研究結果表明，SGLT2i恩格列凈還能顯著降低射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者的主要結局終點,，CV death HHF風險降低30%,。這是藥物治療HFpEF領域的一個歷史性突破，標志著SGLT2i恩格列凈成為第一個能夠改善HFpEF預后的治療藥物,。由此SGLT2i獲得充實的證據(jù),，無論是否合并糖尿病，心力衰竭患者均能從達格列凈和恩格列凈的治療中獲得更大的預后改善,。

除了ARNI和SGLT2i之外,，2010年SHIFT研究表明，對已經(jīng)接受了標準治療（ACEi/ARB BB MRA）竇性心律且心率＞70次/分的HFrEF患者,、竇房結If通道抑制劑伊伐布雷定能夠進一步降低CV death HHF風險達18%,，同時心力衰竭死亡顯著降低26%。VICTORIA研究（2020年）和GALACTI-HF研究（2021年）的結果分別顯示,，在ACEi/ARB BB MRA治療的基礎上,，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑（維利西胍，Vericiguat）和選擇性心臟肌球蛋白激動劑（Omecamtiv Mecarbil,，OM）能夠顯著改善HFrEF的預后,，進一步降低心力衰竭患者發(fā)生CV death HHF的風險。

二,、治療心力衰竭的基礎藥物：從金三角到新四聯(lián)

自從1980-1990年代,，ACEi/ARB和BB在心力衰竭治療領域獲得顯著降低全因死亡風險的證據(jù)之后,，引起了臨床心力衰竭診療觀念的巨大變化，治療心力衰竭的理念從緩解臨床癥狀,、改善生活質量,，轉變?yōu)楦纳祁A后，延長壽命并提高生活質量,；臨床處理策略在“利尿強心擴血管”基礎上,，演變?yōu)椤耙种平桓猩窠?jīng)-腎素血管緊張素系統(tǒng)過高活性”。因此,，在2010年代的中國和歐美的心力衰竭臨床處理指南中,，ACE抑制劑/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（金三角）被推薦為改善心力衰竭患者預后,，延長壽命的基礎藥物治療,。

鑒于近十年來心力衰竭藥物治療領域發(fā)生了飛躍式進步，多種能夠改善心力衰竭患者臨床預后的新型藥物出現(xiàn),，使得改善心力衰竭預后的藥物治療模式發(fā)生了顯著變化,，從金三角（ACEi/ARB BB MRA）進階為新四聯(lián)（ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA）。2018中國心力衰竭診斷和治療指南已經(jīng)明確推薦ARNI作為治療心力衰竭的基礎藥物之一,，并且率先建議SGLT2i作為心衰合并糖尿病藥物的治療優(yōu)先選擇,。2019年和2021年ACC心力衰竭評估和治療臨床決策路徑專家共識和2021年ESC心力衰竭指南明確推薦ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA新四聯(lián)作為治療HFrEF的基礎藥物，必要時加用伊伐布雷定,、維力西呱或Omecamtiv-mecarbil,。

三、優(yōu)化心力衰竭藥物治療的臨床策略

業(yè)已公認,，能夠顯著改善心力衰竭患者預后的治療藥物包括ARNI 或ACEi/ARB,、SGLT2i、BB,、MRA,、伊伐布雷定,、維利西呱及OM,。可用于改善心力衰竭癥狀的利尿劑,、地高辛,、以及直接血管擴張藥物、硝酸酯類,、基因重組B型利鈉肽（奈西利肽）,、磷酸二酯酶抑制劑、鈣增敏劑（左西孟旦）,、兒茶酚胺類藥物（多巴酚丁胺）等等,。

然而,，在臨床實踐中，面對著病因復雜而臨床表現(xiàn)多變且嚴重的心力衰竭患者,，臨床醫(yī)生如何在眾多的心力衰竭治療藥物中選擇適當?shù)乃幬?、不同治療藥物的啟動時間順序如何安排、以怎樣的劑量起始,、如何遞增劑量,、如何確定最大劑量，均是臨床實踐中對心力衰竭患者治療的安全性,、療效及長期依從性并改善預后的關鍵節(jié)點,。復習心力衰竭權威實踐指南推薦、臨床轉歸終點研究結果,、及臨床系統(tǒng)評價分析,，可以得出優(yōu)化心力衰竭臨床處理的基本原則：

一系列的臨床試驗結果顯示,，ACEi vs安慰劑,、ACEi BB vs ACEi 安慰劑、ACEi BB MRA vs ACEi BB 安慰劑,、ACEi BB MRA SGLT2i vs ACEi BB MRA 安慰劑均能顯著降低HFrEF患者的CV death HHF及全因死亡,，表明聯(lián)合抗心力衰竭藥物治療能夠顯著改善心力衰竭患者的生活質量，并延長患者的壽命,；而ACEi BB MRA 伊伐布雷定,、ACEi BB MRA 維力西呱及ACEi BB MRA OM能夠顯著降低CV death HHF，但未能降低全因死亡風險,。因此,，基于最佳證據(jù)為基礎的藥物治療原則，中國和歐美權威心力衰竭臨床處理指南均明確推薦,，應以具備心力衰竭患者預后改善作用的藥物聯(lián)合治療為優(yōu)先選擇,。

2、 新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA為基礎

心力衰竭是各種病因導致心臟收縮或/和舒張功能嚴重受損的臨床綜合征,，常常由于各種病因難以去除而反復加重心臟功能損傷程度,，絕大多數(shù)慢性心力衰竭患者已經(jīng)處于心臟疾病的終末階段，因而,，心力衰竭患者的5年生存率僅僅約50%,。因此，心力衰竭的藥物治療不僅僅要緩解患者的臨床癥狀,，更應努力降低患者的全因死亡,，延長患者的壽命。

最新的臨床試驗系統(tǒng)分析評價（J Am Coll Cardiol HF 2022;10:73–84）顯示，與安慰劑相比,，ACEi BB,、ARB BB、ACEi BB MRA,、ARNI BB MRA,、ARNI SGLT2i BB MRA治療HFrEF患者能夠分別降低全因死亡風險達31%，28%,、48%,，56% 和61%（圖A）；與ACEi 地高辛相比,，分別降低CV death HHF風險達16%,，32%，42%,，53%和64%（圖B）,。由此可見，新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA不論在延長心力衰竭患者的壽命,、還是在提升心力衰竭患者的生活質量方面,，均優(yōu)越于金三角ARNI或ACEi/ARB BB MRA。新四聯(lián)是目前心力衰竭藥物治療的最優(yōu)組合,。因此,，在目前臨床能夠獲取的抗心力衰竭藥物治療策略中，應以新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA為基礎,。

3,、 維持血流動力學穩(wěn)定（SBP≥100 mmHg）

臨床藥物治療的首要原則是無傷害（no harm）。心力衰竭的一個重要病理生理學特征是心排血量明顯降低,，臨床上常常表現(xiàn)為血壓水平較低,，進一步惡化重要臟器的有效血流灌注。而ARNI,、ACEi/ARB,、BB、MRA,、SGLT2i及維力西呱均能影響血壓水平,，聯(lián)合抗心力衰竭藥物治療時，降低血壓的作用可能明顯加重,。實際上,，三十年來的抗心力衰竭藥物治療臨床試驗設計顯示，與早期的臨床試驗相比,，晚近的臨床試驗對受試患者隨機分組時的基線血壓水平呈提高的趨勢，大多數(shù)臨床轉歸終點試驗的入組收縮壓≥100mmHg,。

因此,，在臨床實踐中,，心力衰竭患者的疾病基礎和藥物治療背景可能比臨床試驗更為錯綜復雜，因此,，盡力維持血流動力學穩(wěn)定,，將血壓維持在收縮壓≥100mmHg，及時啟動新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA藥物治療,，方能最大程度地保護患者安全,，提高新四聯(lián)抗心力衰竭藥物治療的耐受和長期治療依從性，從而方能在聯(lián)合抗心力衰竭藥物治療過程中,，顯示出顯著的抗心力衰竭藥物治療臨床獲益,。

所有ARNI或ACEi/ARB,、BB,、MRA、伊伐布雷定,、維力西呱的臨床試驗，均從小劑量逐步遞增至目標劑量或最大耐受劑量,，并維持治療足夠時長,，以達成主要臨床終點風險降低,，獲得心血管臨床預后改善,。因此，中國和歐美權威心力衰竭臨床處理指南均明確推薦,，應遞增至目標劑量或最大耐受劑量治療,，并長期維持，以爭取最大臨床獲益,。

SGLT2i則無需遞增劑量,，在治療心力衰竭的臨床轉歸終點試驗（DAPA-HF和EMPEROR-Reduced）中證實，使用達格列凈或恩格列凈固定劑量（起始及維持劑量均分別為每天10mg）的治療方案,，在ARNI或ACEi/ARB BB MRA的基礎上,，均能顯著降低主要轉歸終點事件（CV death HHF）的風險。因此,，在改善心力衰竭預后的藥物治療中,，SGLT2i起始劑量即為目標劑量，突顯其簡捷便利,，有利于迅速,、廣泛用于心力衰竭治療，以使更多患者獲益。

由于不同種類的能夠改善轉歸預后的抗心力衰竭藥物存在著對血壓,、腎功能、電解質等方面的重疊影響,，尤其在新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA治療時,，對心力衰竭患者的血壓和腎功能的影響甚為顯著。因此,，在真實世界的臨床實踐中,，臨床醫(yī)師面臨相當?shù)奶魬?zhàn)：安全使用多種藥物、并遞增至目標劑量,、避免藥物相互作用導致的不良反應,、長期維持有效治療,。從這個角度來看,，改善心力衰竭預后的藥物治療必然需要仔細斟酌的個體化治療策略,。

根據(jù)患者安全第一，聯(lián)合藥物治療優(yōu)先,，隨著臨床試驗結果和真實臨床實踐數(shù)據(jù)的總結,，抗心力衰竭藥物治療臨床策略也發(fā)生著變化。2016年歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的指南建議慢性HFrEF首先給予ACEI和BB,，遞增到目標劑量或最大耐受量仍有癥狀且LVEF≤35%,，同時eGFR＞30ml/min，且血鉀＜5.5mmol/L才考慮MRA,；完成MRA劑量遞增仍有癥狀且LVEF≤35%才考慮換用ARNI,。2018年中國心力衰竭診療指南推薦金三角ACEi/ARB BB MRA。并且率先明確推薦SGLT2抑制劑用于合并糖尿病的心力衰竭患者治療,，以降低心血管死亡和心力衰竭惡化住院的風險,。2021年ACC決策路徑專家共識建議起始ARNI BB,，而后根據(jù)腎功能水平加用SGLT2i或根據(jù)腎功能和血鉀水平加用MRA。國際知名心力衰竭專家推薦SGLT2i BB,、一周后加用ARNI,，隨后考慮加用MRA,，爭取在一月內完成新四聯(lián)治療啟動,，此后再逐步遞增至目標劑量/最大耐受劑量。2021年ESC心力衰竭指南則強調新四聯(lián)治療的優(yōu)越性,，將不同藥物的啟動順序和劑量遞增方案交給臨床醫(yī)師,，根據(jù)患者的病狀和醫(yī)師的經(jīng)驗自由裁量決定,。

盡快完成新四聯(lián)ARNI SGLT2i BB MRA為基礎的聯(lián)合藥物治療是所有心力衰竭指南/共識的共同推薦,。PIONEER-HF、TRANSITION和EMPULSE研究結果表明,，對因心力衰竭急性發(fā)作須住院治療的患者,，一旦血流動力學穩(wěn)定，立即啟動ARNI或SGLT2i（恩格列凈）均能顯著改善患者臨床癥狀,，降低6月內因心力衰竭惡化再住院風險,。因此，考慮到臨床癥狀改善和服用方法簡便,，必將更有利于心力衰竭患者及時啟動并堅持治療,，那么，若患者血流動力學穩(wěn)定（收縮壓≥100mmHg）且eGFR≥30ml/min或血清肌酐＜265umol/L,，則第一步首先啟動ARNI SGLT2i治療,；如果血流動力學能夠保持穩(wěn)定，則在2-3天后啟動BB治療,，ARNI SGLT2i BB治療1-2周后,，再根據(jù)腎功能（eGFR≥30 ml/min）和血鉀水平（≤5.0 mmol/L）考慮加用MRA。

因心力衰竭惡化或急性發(fā)作而住院的患者，經(jīng)過積極有效治療病情穩(wěn)定后出院的頭3個月為易損期（Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:220–229）,。由于住院期間調控血流動力學藥物的撤減,、出院后體力活動量增加，以及患者服用藥物治療依從性下降等綜合因素影響,，在這個出院后的早期階段,，患者死亡率和心力衰竭惡化再次入院者可分別高達15.4%和31.9%。心力衰竭患者出院后易損期發(fā)生不良心血管事件與較高NTproBNP/BNP水平以及未能完全使用ACEi/ARB及BB有關,。

因此,，及早啟動并長期維持新四聯(lián)ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA為基礎、必要時加用伊伐布雷定或/和維力西呱的改善心力衰竭藥物聯(lián)合治療,、并遞增至目標劑量/最大耐受劑量,，才能夠最大幅度地降低HFrEF患者CV death HHF及全因死亡風險。這樣的治療方案的維持時間越長,，心力衰竭患者從治療中的獲益越顯著,。

對心力衰竭患者進行定期隨訪,，啟動新四聯(lián)藥物治療的開始階段，尤其是在出院后早期（第1-3月）每1-2周隨訪一次,，能夠及時發(fā)現(xiàn)和糾治血流動力學紊亂，以及多重藥物聯(lián)合治療時可能新發(fā)生的不良反應,，從而提高聯(lián)合治療的安全性和依從性,。此后對患者至少每1-2月隨訪一次，及時響應患者訴求,，努力提高和維持患者長期堅持新四聯(lián)藥物治療的依從性,，以增強患者對治療的信心，提高其生活質量,，并延長其壽命,。

必須強調進一步傳播和推廣實施改善心力衰竭預后藥物的聯(lián)合治療策略。在真實世界臨床實踐中,，這些努力對延長患者壽命,、緩解癥狀和避免住院是至關重要的。

四,、小結

循證醫(yī)學的理念要求我們,，在臨床實踐中，獲取現(xiàn)有的最佳臨床證據(jù),，結合臨床醫(yī)生對疾病診療的經(jīng)驗,，充分尊重患者的價值觀和意愿，從而為患者提供最合適的診療方案,。因此,，我們必須應用現(xiàn)有的心力衰竭藥物治療證據(jù)，確定預期可以獲得良好治療效果的臨床心力衰竭患者,，深入理解患者意愿,，采取最適合的藥物啟動順序和劑量遞增策略，以制訂個體化的改善心力衰竭預后的聯(lián)合藥物治療方案,。必須再次強調,，新四聯(lián)ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA為基礎，必要時聯(lián)合伊伐布雷定或/和維力西呱,，聯(lián)合優(yōu)先,、劑量遞增、長期維持的安全有效治療策略,，是中國心力衰竭臨床實踐中基礎且迫切的需求,。

李  勇

復旦大學附屬華山醫(yī)院

主任醫(yī)師、教授,、博士研究生導師

現(xiàn)任復旦大學醫(yī)學院內科學教授,；復旦大學附屬華山醫(yī)院內科學（心血管病學）主任醫(yī)師,；復旦大學博士研究生導師；復旦大學附屬華山醫(yī)院心內科副主任,；華山醫(yī)院心血管研究室主任,；中國國家心血管病專家委員會委員、中國高血壓聯(lián)盟副主席,、中華醫(yī)學會心血管病分會高血壓學組委員,、中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常務委員、中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會常務委員,、中國醫(yī)師協(xié)會動脈粥樣硬化工作委員會委員,、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會第一,、二,、三屆委員會委員、上海醫(yī)學會心血管病學會委員,，高血壓學組組長,、Fellow，European Society of Cardiology （FESC,，歐洲心臟病學會專家成員）,。