隨著生活習(xí)慣的改變和健康意識的提高,，前列腺癌的發(fā)病率較前顯著增高,，高居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第二位,，僅次于肺癌,。近幾年，前列腺癌領(lǐng)域的臨床研究亮點(diǎn)迭出,，傳統(tǒng)治療模式正在發(fā)生改變。本文精選2021年前列腺癌領(lǐng)域的部分熱點(diǎn)研究和治療進(jìn)展,，共同探討未來前列腺癌的診治方向。

非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌疾病進(jìn)展中的一個特殊階段,，其表現(xiàn)為在去勢水平下PSA持續(xù)升高,，且影像學(xué)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。隨著時間推移,，nmCRPC最終會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）,。長期以來,，nmCRPC在臨床上沒有引起足夠的重視,，也缺乏有效的治療手段,，因此,，探尋更優(yōu)方式,、延緩患者轉(zhuǎn)移的時間至關(guān)重要。目前已有多種新型內(nèi)分泌藥物被推薦用于nmCRPC的治療,。阿帕他胺是新型雄激素受體AR抑制劑,，比第一代抗雄藥物比卡魯胺親和性高7-10倍，通過抑制雄激素與AR的結(jié)合,、阻斷雄激素-AR復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核,、阻斷AR復(fù)合物與DNA的結(jié)合從而阻斷相關(guān)信號通路的表達(dá)。

SPARTAN試驗(yàn)是一項(xiàng)III期,、隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的多中心研究,，評價阿帕他胺對前列腺特異抗原倍增時間（PSADT）≤10個月的高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險nmCRPC患者的療效,。受試者隨機(jī)分配到ADT 阿帕他胺或安慰劑組,。研究結(jié)果顯示ADT 阿帕他胺治療組的無轉(zhuǎn)移生存期MFS達(dá)40.5個月,，而ADT 安慰劑組為16.2個月（HR=0.28,，95%CI：0.23~0.35,，P<0.0001）,，使患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的時間延后了24個月,。2021年ASCO大會公布了SPARTAN研究的進(jìn)一步分析結(jié)果，探索了與阿帕他胺長期療效相關(guān)的分子標(biāo)志物,。進(jìn)一步將所有受試者分為長期應(yīng)答組與早期進(jìn)展組：長期應(yīng)答組與T細(xì)胞活化等相關(guān),，而早期進(jìn)展組則與激素不應(yīng)答及神經(jīng)內(nèi)分泌特征相關(guān)。此研究結(jié)果顯示免疫活性高的患者療效較好,，而腫瘤血管生成和增殖相關(guān)分子高表達(dá)的患者療效較差,，為后續(xù)的精準(zhǔn)治療和研究提供了思路。

SPAMPEDE是一項(xiàng)開始于2005年的大型臨床研究,，采取多臂多階段設(shè)計,，旨在局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌人群中,，研究ADT聯(lián)合不同治療對比單純ADT的療效差別。高危非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為局部根治術(shù)后接受3年的雄激素剝奪治療及外放射治療聯(lián)合近距離照射治療,，但治療后的失敗率很高。

今年ESMO大會公布了STAMPEDE其中兩項(xiàng)比較的分析結(jié)果,，即初診M0或RP/RT治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌患者進(jìn)一步接受治療的療效。患者按照隨機(jī)1∶1的比例分配到至ADT組或ADT 阿比特龍±恩扎盧胺組,，探索ADT與新型內(nèi)分泌治療在非轉(zhuǎn)移患者中的療效,。結(jié)果顯示在無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）及總生存期（OS）方面,，ADT 阿比特龍±恩扎盧胺治療組均顯示出更佳的療效，但ADT 阿比特龍 恩扎盧胺組明顯增加了不良事件的發(fā)生率,，且未能改善患者預(yù)后，提示ADT 阿比特龍是局部治療后的更優(yōu)選擇,。

ΔSTAMPEDE研究中ADT vs ADT＋AAP±ENZ的MFS結(jié)果

mHSPC的主要治療目的是延緩患者進(jìn)入去勢抵抗階段的時間,，改善患者生存,。在過去幾十年中，轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）為激素剝奪治療,，但是近幾年的研究結(jié)果已經(jīng)改變了mHSPC的治療格局,，證實(shí)在ADT的基礎(chǔ)上聯(lián)合治療會有更多的生存獲益,。

TITAN研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照的Ⅲ期研究,，評價新一代雄激素受體拮抗劑阿帕他胺聯(lián)合ADT在mHSPC治療中的療效和安全性,。該研究共納入1052例患者，按1∶1比例隨機(jī)分配接受ADT 阿帕他胺或安慰劑組,，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的治療相關(guān)毒性,，或至治療結(jié)束,。研究的主要終點(diǎn)是無影像學(xué)進(jìn)展生存期rPFS和總生存期OS，次要終點(diǎn)包括至細(xì)胞毒化療時間,、疼痛進(jìn)展時間、慢性阿片類藥物使用時間和骨骼相關(guān)事件時間,。探索性研究終點(diǎn)包括至PSA進(jìn)展時間TTPP、至第二次疾病進(jìn)展的時間PFS2和癥狀進(jìn)展時間,。

2021年ASCO GU公布了TITAN研究的最終療效和安全性結(jié)果顯示,，中位隨訪44個月時,，阿帕他胺 ADT組的中位OS未達(dá)到，安慰劑 ADT組中位OS為52.2個月,。阿帕他胺 ADT組可明顯改善mHSPC患者的OS,，死亡風(fēng)險降低35％。阿帕他胺 ADT治療組在多個亞組分析中均表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的療效,，且未表現(xiàn)出更多的治療相關(guān)不良反應(yīng)。TITAN研究的最終分析結(jié)果明,，阿帕他胺 ADT對于mHSPC患者療效明顯,，且具有較好的安全性,。

ΔTITAN研究OS結(jié)果

ADT聯(lián)合多西他賽,、雄激素受體抑制劑、放療是mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療,，PEACE-1研究探索了在ADT的基礎(chǔ)上聯(lián)合以上治療是否能進(jìn)一步增加療效,，該研究采用2×2析因設(shè)計以評價在SOC基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸阿比特龍加潑尼松和/或局部放療的療效。此研究中SOC包括單純ADT或ADT聯(lián)合多西他賽,。所有患者被分為SOC組,、SOC 阿比特龍組、SOC 放療組,、SOC 阿比特龍 放療組四個組,。

SOC聯(lián)合阿比特龍可顯著改善總?cè)巳旱腛S（5.7 vs 4.7年；HR 0.83,，95%CI：0.69~0.99,，P=0.034）,；在ADT 多西他賽人群中,，聯(lián)合阿比特龍可顯著改善患者OS（NR∶4.4年,；HR=0.75,，95%CI：0.59～0.96,，P=0.021），也可顯著改善rPFS（HR:0.50,，95%CI：0.40~0.62,，P＜0.0001）,；SOC 阿比特龍 放療組患者進(jìn)展風(fēng)險降低46%,，進(jìn)展時間延長接近2.3年,。但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)如中性粒細(xì)胞缺乏、高血壓等不良反應(yīng)需要引起重視,。

ΔPEACE-1研究總體人群OS結(jié)果

前列腺癌的藥物治療手段有多種，但隨著治療時間的延長,，最終都會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，即在去勢水平下,，出現(xiàn)PSA進(jìn)展或影像學(xué)進(jìn)展,。晚期患者一旦進(jìn)入去勢抵抗階段，意味著疾病加速進(jìn)展,，因此探尋mCRPC階段的治療策略非常重要,。放射性配體療法是近年來進(jìn)展迅速的領(lǐng)域，177Lu-PSMA-617是一種放射性配體,，是繼鐳-223后新的核素治療方法,。大部分前列腺癌高表達(dá)PSMA,，轉(zhuǎn)移灶也同樣高表達(dá)PSMA，177Lu-PSMA-617可以與PSMA靶向結(jié)合,，輻射能量可殺傷前列腺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶,，引發(fā)細(xì)胞死亡。

2021年ASCO大會重磅公布了VISION研究的結(jié)果,，它是一項(xiàng)隨機(jī),、開放、前瞻性,、國際多中心研究,，評估177Lu-PSMA-617聯(lián)合SOC對比SOC的療效和安全性。該研究入組了831例接受過化療和內(nèi)分泌治療且PSMA-PET掃描陽性的mCRPC患者,，按照2∶1隨機(jī)分配至177Lu-PSMA-617 SOC組和SOC組。主要研究終點(diǎn)為rPFS和OS,。177Lu-PSMA-617 SOC組的rPFS和OS分別為分別為8.7個月和15.3個月,，而對照組的rPFS和OS僅為3.4個月和11.3個月,提示177Lu-PSMA-617可顯著延長患者生存,。在安全性方面,，177Lu-PSMA-617 SOC組患者的嚴(yán)重不良事件率略高一些（52.7%vs 38.0%）,，但患者總體耐受性良好,。VISION研究的結(jié)果令人振奮，為前列腺癌的治療開辟了新的領(lǐng)域,。

ΔVISION研究OS結(jié)果

近年來,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤中獲得突破性成果，KEYNOTE-365研究是一項(xiàng)針對既往接受過新型內(nèi)分泌治療但未化療的mCRPC患者的Ib/II期臨床研究,。該研究探索帕博利珠單抗分別聯(lián)合奧拉帕利,、多西他賽和強(qiáng)的松、恩扎盧胺,、阿比特龍和強(qiáng)的松,，分為A、B,、C,、D組。

2021年ASCO GU大會報道了KEYNOTE-365的帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽強(qiáng)的松額外多隨訪一年的結(jié)果,。中位隨訪32.4個月時,，客觀緩解率（ORR）為23.1%，疾病控制率（DCR）為76%,，PSA緩解率為34%,；中位至PSA進(jìn)展時間（time to PSA progression）為29.3個月,，中位無影像學(xué)進(jìn)展生存期（rPFS）為8.5個月，中位生存期（OS）為20.2個月,。在安全性方面,，≥3級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為44.2%，≥3級的免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為8.7%,。KEYNOTE365研究結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療已初步顯示出抗腫瘤活性,，且安全性可控。目前仍有多項(xiàng)免疫聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，其結(jié)果令人期待,。

ΔKEYNOTE-365研究rPFS和OS結(jié)果

由于篇幅限制，本文僅精選了部分熱點(diǎn)研究,。目前在全球開展的多項(xiàng)臨床研究,，如新一代雄激素受體抑制劑、免疫聯(lián)合治療,、PAPR抑制劑,、放射性配體療法及各種聯(lián)合治療等都是值得關(guān)注的熱點(diǎn)，基于以上臨床試驗(yàn)結(jié)果,，有理由相信2022年的臨床試驗(yàn)結(jié)果會更加令人驚喜,。