【概說(shuō)】

原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocythemia，PT）,，亦稱(chēng)特發(fā)性血小板增多癥,、出血性增多癥，為多能干細(xì)胞克隆性疾病。其特征是血小板水平顯著持續(xù)性增多而功能異常,，骨髓中巨核細(xì)胞過(guò)度增殖,，伴有出血及血栓形成，脾常腫大,。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科唐旭東

本病較少見(jiàn),，好發(fā)于中老年人，女性略多于男性,。

【病因病機(jī)】

病因不明,。早期的研究表明本病是源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病，但為何主要表現(xiàn)為巨核細(xì)胞系過(guò)度增殖尚不明了,。近來(lái)的研究表明患者粒系,、血小板和T淋巴細(xì)胞可以是單克隆造血，也可以為多克隆造血,，提示原發(fā)性血小板增多癥也是一組異質(zhì)性疾病,。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本病患者均有自發(fā)性巨核細(xì)胞集落形成，而繼發(fā)性血小板增多癥患者及正常對(duì)照者則無(wú),。這說(shuō)明本病有巨核細(xì)胞前體細(xì)胞的異常擴(kuò)增,。發(fā)生出血的主要原因是血小板顯著增多或合并血管內(nèi)血栓形成，梗死區(qū)潰破以及血小板功能和凝血機(jī)制的異常,。包括血漿vwF濃度低下,；血小板黏附功能減退；ADP,、腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)降低,；血小板第3因子活性減弱；異常增多的血小板抑制凝血活菌生成及凝血因子消耗等,。巨核細(xì)胞系增值還可累及骨髓外組織,，如肝臟和脾臟出現(xiàn)巨核細(xì)胞為主的增生灶。

【西醫(yī)診斷及鑒別診斷】

一,、西醫(yī)診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1．一般癥狀  起病隱匿,，表現(xiàn)多不一致。輕者除疲勞,，乏力外,，無(wú)其他癥狀。偶爾發(fā)現(xiàn)血小板增多或脾大而被確診,。

2．出血  本病大多因出血傾向就診而發(fā)現(xiàn),，以牙齦出血,、鼻出血,、皮膚紫癜、消化道出血常見(jiàn)。少數(shù)因創(chuàng)傷和手術(shù)中止血困難得以發(fā)現(xiàn),。出血常呈發(fā)作性,，間歇期較長(zhǎng)。出血原因是由于血小板功能缺陷,。此外,，微循環(huán)中的小血栓形成及繼發(fā)的纖溶亢進(jìn)亦可增加出血。

3．血栓和栓塞  本病由于血小板極度增多,，部分患者血小板粘附性增高可致動(dòng)脈或靜脈內(nèi)血栓形成,。好發(fā)于脾、肝,、腸系膜靜脈和下肢靜脈,、腋動(dòng)脈、顱內(nèi)及肢端動(dòng)脈,，常引起相應(yīng)的癥狀,，下肢靜脈血栓脫落可并發(fā)致死性肺梗塞。

4．脾大  50%~80%患者有脾大,，多為中度,，巨脾少見(jiàn)。約半數(shù)患者肝輕度腫大,，一般無(wú)淋巴結(jié)腫大,。20%可有無(wú)癥狀脾梗塞，導(dǎo)致脾萎縮,。本病禁忌行摘脾手術(shù),，因手術(shù)后血小板進(jìn)一步顯著增加可導(dǎo)致血栓栓塞并發(fā)癥，危及生命,。此外,，一般手術(shù)亦可刺激血小板升高，亦應(yīng)慎重考慮,。

（二）實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查

1．血象  血小板多在（1000~3000）×10⁹/L,，涂片可見(jiàn)聚集成堆，大小不一,，有巨型血小板,，偶見(jiàn)巨核細(xì)胞碎片。白細(xì)胞增多,，常在（10~30）×10⁹/L之間,。部分有嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增高?？捎兄?、晚幼稚粒細(xì)胞,。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。少數(shù)患者可伴紅細(xì)胞增多,。

2．骨髓  各系細(xì)胞均明顯增生,，以巨核細(xì)胞增生為主。原始及幼巨核細(xì)胞均增多,，并有大量血小板形成,。骨髓活檢有時(shí)伴輕至中度纖維組織增多。

3．血小板及凝血功能試驗(yàn)  多數(shù)患者血小板粘附率降低,，ADP誘發(fā)的血小板聚集功能異常,，血小板因子Ⅲ有效性降低。凝血檢查一般正常,。少數(shù)患者呈高凝狀態(tài),。出血時(shí)間、凝血酶原消耗試驗(yàn)及血塊回縮等可不正常,。

4．染色體檢查  結(jié)果不一,。可出現(xiàn)異常核型,，多為C組染色體的增多或缺失,，另可有Ph¹染色體、超二倍體,、二倍體和G組染色體變化等,。有認(rèn)為21q^—可能是本病染色體畸變的一個(gè)重要特征。

（三）診斷 

臨床有出血和血栓病史,，脾大,，血小板計(jì)數(shù)＞1000×10⁹/L，并可除外繼發(fā)性血小板增多癥及其他骨髓增生性疾病者即可診斷,。

（1）臨床上有出血,、脾臟腫大和血栓形成引起的癥狀和體征。

（2）血小板計(jì)數(shù)：大于1000×10⁹/L,，并持續(xù)增高,。

（3）血片中血小板成堆，有巨大血小板,。

（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞增加,。

（5）骨髓增生活躍或以上，或巨核細(xì)胞顯著增生,、體大,、胞質(zhì)豐富，并有大理血小板形成,。

（6）血小板對(duì)腎上腺素和膠原的聚集反應(yīng)可減低,。

（7）能除外其他骨髓增殖性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥,。

二、鑒別診斷

1．繼發(fā)性血小板增多癥  多繼發(fā)于脾切除術(shù)后,、溶血性貧血、急性失血后,、慢性或急性感染,、腫瘤性疾病等。詳細(xì)見(jiàn)表3 ,。

表3 原發(fā)性與繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別診斷

2．其他骨髓增生性疾病   如PV,、CML及CIMF,。PV主要以紅細(xì)胞明顯增多為特征。CML則以白細(xì)胞顯著增多為特征,，血中性粒細(xì)胞明顯增高,，可出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，分類(lèi)嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞增多,，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分顯著降低,；骨髓象中以粒細(xì)胞增生為主，中幼粒細(xì)胞及晚幼粒細(xì)胞增多,；有Ph染色體,。CIMF則以全血細(xì)胞減少及脾臟顯著腫大為特征。外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和域有核紅紉胞,，可見(jiàn)淚滴狀紅細(xì)胞增多,。骨髓穿刺反復(fù)“干抽”或呈“增地低下”。骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生,。具體鑒別要點(diǎn)詳見(jiàn)表4 ,。

【中醫(yī)辨證分型】

二、中醫(yī)診斷

    （一）本病證候特點(diǎn)

    1．氣滯血瘀型：頭顱,、頸項(xiàng)拘束不舒,，胸部憋氣不適及隱隱作痛，面色素暗,，囗唇,、爪甲青紫,，脈弦細(xì)數(shù)，舌質(zhì)紫暗。

    2．陰虛血瘀型：在上至臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上見(jiàn)腰膝酸軟,、口干咽保、

寧,、多夢(mèng)健忘、手足心熱,。

    3．血熱妄行型：在氣滯血瘀型基礎(chǔ)上出現(xiàn)鼻、齦,、肌衄,，血尿，便血,，吐血等血證表現(xiàn),。

    （二）辨證要點(diǎn)

    1．辨病之虛實(shí)：本病可有氣滯血瘀的實(shí)證和陰虛火旺之虛實(shí)夾雜證，臨床當(dāng)細(xì)心辨

之,，因瘀血為本病共同見(jiàn)癥,，故應(yīng)從兼夾癥來(lái)鑒別，陰虛之旺之虛實(shí)夾雜證可見(jiàn)腰膝酸

軟,、口干咽燥,、心煩心悸、夜寐不寧,、多夢(mèng)健忘,、手足心熱等肝腎陰虛見(jiàn)癥。

    2．辨病之深淺：本病初起常以氣滯血瘀為主要見(jiàn)癥,，隨病情進(jìn)展可損傷陰津出現(xiàn)陰

虛癥狀,，病證日久，陰虛陽(yáng)亢,，煎灼精液,，迫血妄行，還可見(jiàn)各種出血表現(xiàn),。

【中醫(yī)治療】

    活血化瘀為治療大法,，在疾病不同階段不同臨床表現(xiàn)時(shí)，又應(yīng)隨癥或滋陰活血,、涼血止血,，或活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié),。

    1．氣滯血瘀型：治以活血化瘀,，散積軟堅(jiān)。方選血府逐瘀湯加減,，瘀血明顯,，腹部有

包塊者加三棱、莪術(shù),、全蟲(chóng),、地龍。

    2．陰虛血瘀型：治以滋陰活血,，六味地黃場(chǎng)合桃紅四物湯加減,，可酌加枸杞子,、當(dāng)歸、水蛭,、丹參等,。

    3．血熱妄行型：治以滋陰清熱、涼血止血為法,，二至丸合桃紅四物湯加減,；便血加生大黃粉、三七粉,、白及粉各3g,，分沖,；尿血加大小薊,、白茅根；上部出血可加黃芩,、黃連,、生軍。

    另外還可選用單,、驗(yàn)方配合治療,，如：①青黃散、青黛,、雄黃按9：1制成粉劑,，一次1.5~3g，置膠囊內(nèi)囗服,，日3次,，用于肝脾腫大者。⑦靛玉紅：50mg/次,，每日3次,，直至血小板明顯下降，可改維持量,，50mg/次,，每天1次，持續(xù)治療至血小板恢復(fù)正常,。②牛黃解毒片,，每日8片。

【原發(fā)性血小板增多癥血瘀證活血化瘀研究進(jìn)展】

1.補(bǔ)陽(yáng)還五湯治驗(yàn)血小板增多癥^[10],。作者認(rèn)為原發(fā)性血小板增多癥中醫(yī)歸屬血瘀癥,，補(bǔ)陽(yáng)還五湯益氣活血，化瘀通脈,；加丹參,、茺蔚子以增強(qiáng)活血化瘀之效;川牛膝活血通經(jīng),，引血下行，以防梗塞,。“血得塞則疑”,，故冬季加桂枝溫陽(yáng)通絡(luò);夏季炎熱傷津，加用石斛以滋陰潤(rùn)脈,。筆者體會(huì),，用中藥活血化瘀法治療血小板增多癥，不僅能有效減少血小板而改善病情,，同時(shí)也能維持白細(xì)胞數(shù)量,，不致于明顯下降。

2.清熱解毒,、活血化瘀法治原發(fā)性血小板增多癥^[11],。中藥處方：當(dāng)歸10g，蘆薈3g,，黃芩10g,，黃連10g，黃柏10g,，山桅10g,，青黛10g，丹參20g,，沙參20g,，公英15g，地丁15g,，杭芍20g,，焦三仙30g，白蔻仁6g,，1周后頭暈減輕,，血小板開(kāi)始下降，原方加減治療3個(gè)月,，血小板降至正常范圍,。作者認(rèn)為本病多發(fā)生在中老年患者，正氣已虛,，復(fù)感外邪,，病之初始，腎中陰陽(yáng)失衡,，相火妄動(dòng)而成邪毒,，深伏于內(nèi)尚未外達(dá)，此時(shí)可無(wú)明顯的臨床癥狀。至骨髓增生活躍期,，相火妄動(dòng),，蘊(yùn)成邪熱，陽(yáng)盛陰衰,，陰陽(yáng)失衡,，則正氣受損，邪氣遂與臟腑之氣相搏結(jié),，致氣血逆亂瘀滯不散,，積于脅下而致肝、脾腫大,，上犯目絡(luò)則視物模糊;瘀阻清竅,，清陽(yáng)不升而致眩暈;瘀阻肢體局部，可見(jiàn)肢體腫痛或青紫等.舌質(zhì)青紫暗,、苔白,、脈弦細(xì)亦為正虛邪實(shí)、熱毒血瘀之表現(xiàn),，病以正虛為本,，熱毒血瘀為標(biāo).故針對(duì)其發(fā)病機(jī)制,，在骨髓增生活躍期,，血小板明顯升高時(shí)，予清熱瀉火解毒,、活血祛瘀之法,。相火“寄于肝、腎二部”（《相火論》）,，腎臟為精氣之所藏,，無(wú)實(shí)不可瀉，而“瀉肝即所以瀉腎'（《醫(yī)學(xué)必讀》）,，故用苦寒瀉火而又入肝經(jīng)之品為主,，以當(dāng)歸蘆薈湯合青黛為主方，清瀉肝經(jīng)實(shí)火,，輔以活血祛瘀,，養(yǎng)陰扶正而使邪去正安.

3.補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療原發(fā)性血小板增多癥^[12]。治以活血益氣,，方用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減：黃芪30g,，赤芍20g，川芎15g,，當(dāng)歸10g,，地龍10g，紅花10g，丹參20g,，牛膝15g,，炒白術(shù)30g，石斛15g,，郁金10g,。每日1付，水煎服,?；颊叻纤幒篌w力增加，頭暈,、頭痛及左脅下脹滿(mǎn)減輕,，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定。后上方加入水蛭4g,，女貞子,、旱蓮草、玄參各15g,，服藥2月,，體力正常，諸癥均消,，唇甲,、手掌、耳廓及舌質(zhì)紫暗消失,，已無(wú)皮膚麻木,、干澀。后復(fù)查腹部B超脾已不大,。繼以上方鞏固治療,，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定無(wú)升。作者認(rèn)為原發(fā)性血小板增多癥的常見(jiàn)癥狀有自發(fā)性出血,、微血管栓塞等現(xiàn)象,，當(dāng)屬中醫(yī)“血證”、“血瘀”的范疇,。該病例以瘀證為主,，依其當(dāng)時(shí)癥狀體征，頭暈乏力,、耳鳴,、唇舌爪甲手掌耳廓紫暗、脅下瘀積,，示血瘀;兼癥肢麻,、便溏,、脈沉細(xì)屬氣虛、腎陰不足,，故辨為血瘀氣虛,，治當(dāng)活血益氣，選用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減,。又因本病為因瘀致虛,，故化瘀為主佐以益氣，一防活血耗氣,，二則少用黃芪可防補(bǔ)氣藥量大復(fù)致出血,。方中加入破血逐瘀之品有助瘀滯消散、穩(wěn)定病情,。其病本在髓,，故漸加入益腎之品，扶正逐瘀共施,，使血小板穩(wěn)定無(wú)升,，瘀證消散，脾大復(fù)原而愈,。

4.周仲瑛治療血小板增多癥^[13],。基本用藥為水牛角片、生地黃,、赤芍,、牡丹皮、丹參,、白薇,、黑山桅,、玄參,、紫草、凌霄花,。除炙女貞子,、旱蓮草、大青葉外,，還加減運(yùn)用過(guò)鬼箭羽,、炙水蛙、桃仁,、紅花,、炮山甲、澤蘭,、黃精,、烏梅、僵蠶、砂仁等,。作者認(rèn)為此病中醫(yī)少有記載,，而患者癥狀不多，無(wú)特異性,，雖曾有頭痛,，但僅為一過(guò)性，主要表現(xiàn)為血象異常,，血中血小板增多,。因而在病機(jī)上，應(yīng)當(dāng)中西醫(yī)結(jié)合起來(lái)認(rèn)識(shí),。從腎主骨生髓,，血小板增多使血液粘度加大，易于形成血栓,，結(jié)合患者舌質(zhì)紅暗,，脈細(xì)滑，綜合分析,，其病機(jī)應(yīng)為絡(luò)熱血瘀,、肝腎不足，治當(dāng)涼血清熱,、活血化寮,、滋陰補(bǔ)腎。故方選犀角地黃湯（易犀角為水牛角）涼血活血為主,，配白薇,、梔子清血分之熱，丹參,、紫草,、凌霄花活血兼以涼血，玄參,、生地黃養(yǎng)陰清熱,。周師從初診開(kāi)始，直至其后的診治一直以此方作為基本方,，或入女貞子,、早蓮草滋補(bǔ)肝腎，或入水蛙,、桃仁,、紅花活血化瘀，或大青葉清熱解毒,，或砂仁芳香醒脾,，但基本治法,、主要用藥不變?；颊邤?shù)月后PLT下降至正常,，根據(jù)周師經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于此類(lèi)頑固性疾病,，只要認(rèn)證準(zhǔn)確,，當(dāng)守方守法圖治，這一點(diǎn)非常重要,。

5.活血化瘀治療原發(fā)性血小板增多癥^[14],。作者認(rèn)為根據(jù)癥狀、舌象,、脈象可診斷為血瘀證,。血瘀證的病理實(shí)質(zhì)，經(jīng)近年國(guó)內(nèi)學(xué)者研究,，有血液循環(huán)障礙和局部組織增生或變性?xún)深?lèi),，前者如瘀血、出血,、局部缺血和血栓等,。原發(fā)性血小板增多癥屬后者，為骨髓巨核細(xì)胞系增生的結(jié)果,。治療血瘀證常用方劑為失笑散,、膈下逐瘀湯等，常用藥物如紅花,、赤芍,、丹參、桃仁,、乳香,、沒(méi)藥，甚者用重樓,、水蛙等,。本文采用活血化瘀，3例獲得緩解,，其療效較佳。本文所用經(jīng)驗(yàn)方,，方義是清熱解毒,、活血散瘀、滋陰養(yǎng)血,。散瘀當(dāng)行氣,，故佐以行氣藥,。方中以白花蛇舌草清熱解毒兼以散瘀，桃仁,、紅花,、乳沒(méi)、延胡索活血散瘀,，當(dāng)歸,、白芍以活血，川楝子,、白芷以行氣,。采用上方，未見(jiàn)副作用,，唯白花蛇舌草不可過(guò)量,。據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，重樓,、水蛭降血小板有一定療效,，但其效短暫，停服后,，2~3個(gè)月會(huì)復(fù)發(fā),，但終不能持久緩解本病。尤當(dāng)以治本為上策,。

6.活血化瘀,、補(bǔ)氣養(yǎng)血治療血小板增多癥^[15]：處方：黃芪30g，桃仁10g,，紅花5g,，當(dāng)歸10g，川芎10g,，赤芍10g,，地龍10g，生地15g,，玄參15g,，麥冬15g，大黃5g,，雞血藤30g,，天麻10g，柴胡10g,，青皮10g,，枳殼10g。水煎,，每日1劑分2次服,。作者根據(jù)中醫(yī)“有是證,，用是藥”的原則，針對(duì)患者有面色晦暗,、口干不欲飲,、舌下靜脈大而顯露、舌質(zhì)暗,、脈細(xì)澀等瘀血證表現(xiàn),，予補(bǔ)陽(yáng)還五湯活血化瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)血為主治療;又因患者尚兼大便秘結(jié),、頭暈,、腳麻等癥，故予增液湯滋陰潤(rùn)腸通便,，天麻,、雞血藤活血熄風(fēng)，柴胡,、青皮,、枳殼理氣活血，大黃蕩滌胃腸,、推陳出新,，更助活血化瘀之力。諸藥合用,，共奏活血化瘀,、養(yǎng)血滋陰之效，故收效良好,。

7.虛,、火、瘀論治血小板增多癥^[16],。處方如下：柴胡15 g,，厚樸12 g，地骨皮15 g,，赤芍15 g,，海螵蛸15 g，川楝子12 g,，黃芩15 g,，蒲公英20 g，白花蛇舌草30 g,，茵陳12 g,，木香（后下）6 g，甘草6 g,。本病病因主要由外邪,、飲食因素、情志等導(dǎo)致,。病機(jī)主要表現(xiàn)為：虛（包括氣虛和陰虛）—由恣情縱欲,，損傷腎精，或大出血之后,，陰血虧損,，或飲食勞倦，損傷脾氣,，氣虛則無(wú)力統(tǒng)攝血液,。火（包括虛火和實(shí)火）——實(shí)火由食積,、痰濁,、濕毒及寒化熱等，致使熱毒蘊(yùn)生,，灼傷津液則為瘀;虛火由氣陰兩虛不能鎮(zhèn)陽(yáng)攝陰引起,，虛火灼津則瘀亦生。血瘀狀態(tài)下,，氣難周流,，則某處氣虛不攝血而出血，某處氣滯化火灼絡(luò)則每致出血,，血出則為瘀,。作者臨證發(fā)現(xiàn)，如何恰當(dāng)?shù)靥幚眇鲅统鲅年P(guān)系是治療該病的關(guān)鍵,，這就需要虛,、火、瘀同調(diào),，時(shí)夾理氣為法,。常常以生地黃、雞血藤補(bǔ)血陰之虛涵水制火,，板藍(lán)根,、白花蛇舌草、黃芩清血分之熱治實(shí)火,，莪術(shù),、牡丹皮、桃仁,、紅花,、赤芍、涼血化瘀消結(jié)，使血瘀與實(shí)火消散,，則氣虛之處血流則得氣養(yǎng),，氣滯之處則血通氣得散，血瘀血虛得調(diào),。另外,，柴胡、厚樸,、川楝子等順氣之品,，蒲公英、茵陳等滲濕之品,，常佐之以取效,。

【附：診斷標(biāo)準(zhǔn)】

WHO于2001年發(fā)表的原發(fā)性血小板增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

1． 血小板計(jì)數(shù)持續(xù)≥600×10⁹/L

2． 骨髓象呈現(xiàn)增生，主要為巨核細(xì)胞系伴有巨大巨核細(xì)胞和成熟巨核細(xì)胞數(shù)增加,。

3． 無(wú)真性紅細(xì)胞增多癥,、慢性粒細(xì)胞白血癥、原發(fā)性骨髓纖維化,、MDS的證據(jù),，無(wú)由于下列原因引起的繼發(fā)性血小板增多的證據(jù)：炎癥或感染、腫瘤,、脾切除術(shù)后,。