DAPA-HF研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照試驗(yàn),，評估在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈對比安慰劑的療效和安全性差異,。在本次ESC大會(huì)上，James Curtain教授將帶來達(dá)格列凈在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HF）患者中的應(yīng)用分析,。本文將摘取部分DAPA-HF研究已公布結(jié)果,，以供參考。

DAPA-HF研究

盡管HF是糖尿病最常見,、致殘和致命的并發(fā)癥之一,，但它并沒有成為評估降糖治療的心血管結(jié)局試驗(yàn)的重點(diǎn)。盡管如此,，越來越多的證據(jù)表明,，不同糖尿病藥物對發(fā)生HF風(fēng)險(xiǎn)的影響不同,。具體來說，噻唑烷二酮類和沙格列?。赡苓€有阿格列?。?huì)增加HF住院風(fēng)險(xiǎn)，而在最近的三項(xiàng)試驗(yàn)中,，使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的HF住院率有顯著降低,。在EMPA-REG結(jié)局試驗(yàn)中，使用恩格列凈治療的2型糖尿病患者HF住院的相對風(fēng)險(xiǎn)降低了35%,；在CANVAS（心血管評估研究計(jì)劃）中降低了33%,；在達(dá)格列凈對心血管事件的影響試驗(yàn)（DECLARE–TIMI 58）中降低了27%。這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)提出了許多問題,，包括是何種類型的HF會(huì)發(fā)生在這些患者中（即射血分?jǐn)?shù)降低或保留）,；SGLT2抑制劑是通過何種機(jī)制發(fā)揮這些有益作用；它們能否獨(dú)立降糖,；是否可擴(kuò)展到?jīng)]有2型糖尿病的患者,？以及機(jī)制方面包括利尿和血液動(dòng)力學(xué)作用，改善心肌代謝,，影響心臟離子通道等,。此外，SGLT2抑制劑可能與對腎功能的有益作用相關(guān),。

一個(gè)更大的問題是,，SGLT2抑制劑是否也可能對已確診的HF患者有益。EMPA-REG OUTCOME,、CANVAS和DECLARE-TIMI 58研究中,，很少有患者在基線時(shí)被診斷為HF，而這些患者的心衰表型尚未被報(bào)道,。然而,，糖尿病和糖尿病前期血糖異常在HF患者中相當(dāng)常見，而伴有糖尿病或糖尿病前期的HF患者具有高心血管死亡及HF住院風(fēng)險(xiǎn),。因此,，一種既能降低血糖又能改善HF結(jié)局的治療是非常必要的，特別是如果不伴有體重增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn),，如一些傳統(tǒng)療法（胰島素和胰島素促分泌劑）的情況一樣,。此外，SGLT2抑制劑的有利作用機(jī)制甚至可能延伸到?jīng)]有明顯血糖異常的HF患者,。

為進(jìn)一步探索這些可能性,，研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、安慰劑,、隨機(jī)對照試驗(yàn),，研究達(dá)格列凈對射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者發(fā)病率和死亡率的影響—達(dá)格列凈預(yù)防HF不良結(jié)局試驗(yàn)（DAPH-HF）,。

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DAPH-HF對比了每日服用10 mg達(dá)格列凈與服用安慰劑在常規(guī)護(hù)理?xiàng)l件下的有效性和安全性。該研究從多中心納入≥18歲,，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ級并已接受了根據(jù)各地指南推薦的抗HF治療方案但射血分?jǐn)?shù)仍不理想（LVEF≤40%）的HF患者,。其中基線時(shí)的抗HF治療方案在沒有禁忌或者不耐受的情況下，依據(jù)指南推薦采用足夠劑量的ACEI,、ARB,、BB、醛固酮受體拮抗劑等藥物,。生化指標(biāo)需滿足NT-proBNP≥600 pg/ML,房顫或房撲患者NT-proBNP需≥900 pg/ML且既往沒有心衰住院史,。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：存在低血壓癥狀或者收縮壓＜95 mm Hg，腎功能損傷eGFR＜30 mL/min/1.73m²,，1型糖尿病及其他不可抗或限制預(yù)期壽命的因素,。平均隨訪18.2月，研究設(shè)計(jì)見圖1,。

圖1

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主要有效性終點(diǎn)：HF惡化和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn),。
次要有效性終點(diǎn)：全因死亡率、HF住院和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn),。

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在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,，達(dá)格列凈顯著降低心血管死亡或心衰惡化（因心衰住院或緊急就診）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85,，P=0.00001）,，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%（HR 0.82，95%CI 0.69-0.98,，P=0.03）,；心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著下降30%（HR 0.70，95%CI 0.59-0.83,，P＜0.001）,；在伴或不伴糖尿病患者中保持了結(jié)果的一致性；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降17%（HR 0.83,，95%CI 0.71-0.97,，P=0.0022）。（圖2）

圖2.心血管事件終點(diǎn)

本分析中,，研究人員采用堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評估了達(dá)格列凈對多種健康狀況的影響,。

與安慰劑對比,，達(dá)格列凈對降低心血管死亡或HF惡化的作用在KCCQ-TSS范圍內(nèi)是一致的[從最低到最高三分位的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別是0.7、0.77和0.62],。采用達(dá)格列凈治療的患者,，第8個(gè)月時(shí)的平均KCCQ-TSS,、臨床總評分和總體總評分均有明顯提高（分別比安慰劑組高2.8分、2.5分和2.3分）,；更多的患者至少獲得小,、中、大幅度的改善（優(yōu)勢比分別為1.15,、1.15和1.14）,。（圖3，圖4）

圖3. 與安慰劑相比,，達(dá)格列凈對基線時(shí)KCCQ-TSS三組臨床事件的影響

圖4. 達(dá)格列凈與安慰劑在8個(gè)月內(nèi)對KCCQ評分的影響

共4744位22-94歲[平均66.3歲（SD 10.9）]的患者被隨機(jī)分組：55歲以下的有636位（13.4%）,、55-64歲的有1242位（26.2%）、65-74歲的有1717位（36.2%）,、75歲及以上的有1149位（24.2%）,。每個(gè)年齡段主要預(yù)后的發(fā)生率分別為13.6%（95%CI 10.4–17.9）、15.7%（95%CI 13.2–18.7）,、15.1%（95%CI 13.1–17.5）和18.0% （95% CI 15.2–21.4）,，與達(dá)格列凈/安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.87（95% CI 0.60–1.28）、0.71（95% CI 0.55–0.93）,、0.76 （95% CI 0.61–0.95）和0.68（95% CI 0.53–0.88）,。在主要預(yù)后、全因死亡率和癥狀的組成部分中觀察到了相似的效益,。雖然不良反應(yīng)事件和藥物終止治療隨年齡的增長而增加,，但在任何年齡段均不顯著。（圖5,，圖6,，圖7）

圖5.按年齡分類的主要終點(diǎn)的累積發(fā)病率

圖6.達(dá)格列凈按年齡分類的作用

圖7.達(dá)格列凈對不同年齡結(jié)局的影響

4744名患者中[平均年齡，66歲,；1109名（23%）女性,；2605名（55%）無糖尿病]，4742名患者完成了試驗(yàn),。在沒有糖尿病的參與者中,，達(dá)格列凈組1298名患者中的171例（13.2%），安慰劑組1307例患者中的231例（17.7%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.738）,。在糖尿病患者中,，達(dá)格列凈組1075例中的215例（20.0%），安慰劑組1064例中的271例（25.5%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.75）,。在沒有糖尿病和糖化血紅蛋白水平低于5.7%的患者中,，達(dá)格列凈組438例中的53例（12.1%），安慰劑組419例患者中的71例（16.9%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.67）。在糖化血紅蛋白至少為5.7%的患者中,，達(dá)格列凈組860例患者中有118例（13.7%）,，安慰劑組888例患者中160例（18.0%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.74）。在無糖尿病的患者中,，7.3%的達(dá)格列凈組的患者和6.1%的安慰劑組的患者報(bào)告不良事件,。在糖尿病患者中，7.8%達(dá)格列凈組和7.8%安慰劑組患者報(bào)告不良事件,。在無糖尿病患者中,，達(dá)格列凈組和安慰劑組分別有4.8%和6.0%的患者出現(xiàn)腎臟不良事件，在糖尿病患者中,，達(dá)格列凈組和安慰劑組分別有8.5%和8.7%的患者出現(xiàn)腎臟不良事件,。（圖8，表1）

圖8.主要復(fù)合終點(diǎn)

表1.相關(guān)不良事件,、導(dǎo)致研究治療中斷的不良事件和嚴(yán)重不良事件的事后分析

在4616位受試患者中,，736位（15.9%）未采用利尿劑治療，1311位（28.4%）利尿劑劑量＜40 mg,、1365位（39.6%）40 mg和1204位（26.1%）服用＞40 mg的利尿劑,。相比安慰劑組，達(dá)格列凈可降低所有亞組的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)：HR分別是0.57（95% CI 0.36-0.92）,、0.83 （95% CI 0.63–1.10）,、0.77 （95% CI 0.60–0.99）和0.78 （95% CI 0.63–0.97）。服用任何利尿劑的患者的HR為0.78（95% CI 0.68-0.97）,。各利尿劑組的癥狀和治療耐受的改善一致,。（圖9，圖10）

圖9.根據(jù)基線利尿劑治療的療效結(jié)果森林圖

圖10. 安慰劑組和達(dá)格列凈組的利尿劑劑量

達(dá)格列凈對主要和次要預(yù)后的效應(yīng)沒有因eGFR分類而不同,。與eGFR≥60 mL/min·1.73m²的患者相比,，有慢性腎病患者的主要終點(diǎn)的HR為0.71（95%CI 0.59–0.86）vs. 0.77（95%CI 0.64-0.93）。雖然達(dá)格列凈治療沒有減少腎臟復(fù)合結(jié)局事件（HR 0.71, 95%CI 0.44-1.16,，P=0.17）,，但在第14天和第720天之間達(dá)格列凈治療的患者的eGFR降低速度減慢[-1.09 vs. -2.85（安慰劑組）]，P<0.001）,。無論有無2型糖尿病都可以觀察到類似的效應(yīng)（P=0.92）,。（圖11，圖12,，圖13,，圖14）

11.達(dá)格列凈對主要預(yù)后的影響

12.達(dá)格列凈對預(yù)定腎病復(fù)合結(jié)局的影響


圖13. 達(dá)格列凈對eGFR降低速度的影響
圖14. 達(dá)格列凈對基礎(chǔ)有無糖尿病患者的eGFR的影響

EMPEROR-Preserved研究

DAPA-HF的研究結(jié)果已公布多項(xiàng),，本文僅摘取部分進(jìn)行報(bào)道,。更多關(guān)于該研究的最新分析內(nèi)容請關(guān)注本次ESC大會(huì)！