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ICH Q7是目前全球公認(rèn)的關(guān)于原料藥的GMP指南,，中國(guó)GMP的附錄2原料藥指南,，是適合國(guó)情的Q7縮減版。我們已經(jīng)講解了第1章至第4章的內(nèi)容,。接下來(lái),，讓我們繼續(xù)出發(fā)，深入理解ICH Q7的GMP管理的理念,。 
章節(jié)內(nèi)容清單如下,。綠色已完成講解，黃綠正在講解,。黃色尚未進(jìn)行,。5.1 設(shè)計(jì)與建造（第5.10-5.16，共7條） 5.2 設(shè)備維護(hù)與清潔（第5.20-5.26,，共7條）
5.3 校準(zhǔn)（第5.30-5.35，共6條）
5.4 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（第5.40-5.49,，共10條）Q7：用于原料藥或中間體生產(chǎn)過(guò)程中的主要設(shè)備（例如：反應(yīng)器,、貯存容器）和固定安裝的工藝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí),。APIC怎么做：主要設(shè)備可以通過(guò)PID圖（管道和儀表圖）來(lái)標(biāo)識(shí),，且管道在現(xiàn)場(chǎng)用內(nèi)容物和流向來(lái)標(biāo)識(shí)。卡瑞法：除了APIC說(shuō)的標(biāo)識(shí)以外,，這里,，卡瑞法想強(qiáng)調(diào)一下——更重要的是主要設(shè)備的識(shí)別。你們有必要去建立一個(gè)SOP,，從對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的角度,，去規(guī)定關(guān)鍵設(shè)備、主要設(shè)備,、輔助設(shè)備,。關(guān)鍵設(shè)備和主要設(shè)備也可以不區(qū)分，只把主要設(shè)備和輔助設(shè)備區(qū)分開來(lái),。這不僅僅會(huì)大大減少你在設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)管理和設(shè)備文件方面的工作量,，也會(huì)使得你更加能夠關(guān)注重點(diǎn)。直接接觸產(chǎn)品/物料,，會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的設(shè)備,，是主要設(shè)備（含關(guān)鍵設(shè)備）。例如,，反應(yīng)罐,、結(jié)晶罐、離心機(jī),、過(guò)濾器,、干燥設(shè)備、分裝設(shè)備等,。不直接接觸產(chǎn)品/物料的設(shè)備,，以及為主要設(shè)備提供輔助作用的設(shè)備（如真空），是輔助設(shè)備,，如：廢棄物處理設(shè)備,、真空、液壓,、配電等設(shè)備,。我們?cè)?jīng)看到一個(gè)企業(yè)在接受FDA檢查時(shí)，檢查官對(duì)現(xiàn)場(chǎng)一個(gè)反應(yīng)罐里的清潔狀態(tài)非常不滿意,。而那個(gè)罐子,，其實(shí)是用于將母液粗蒸后去溶媒回收的罐子，并不接觸產(chǎn)品,。但是因?yàn)槠髽I(yè)沒(méi)有區(qū)分,、沒(méi)有標(biāo)識(shí)，也沒(méi)有在設(shè)計(jì)時(shí)特別考慮,，就認(rèn)為它也是生產(chǎn)操作的一部分（但又不像生產(chǎn)設(shè)備那樣管理）,，從而造成這個(gè)罐子的清潔被列成了缺陷。我們也看到過(guò)有一個(gè)企業(yè),，在反應(yīng)罐的下方,，有一個(gè)特別明顯的離心機(jī),，銹跡斑斑。而那是一個(gè)用于將母液中的廢物析出成鹽后作為固廢來(lái)進(jìn)行處理的設(shè)備,。與產(chǎn)品毛關(guān)系都沒(méi)有,。可是這樣的車間布局設(shè)計(jì),，讓它上面的鐵銹活生生地變成了對(duì)原料藥生產(chǎn)環(huán)境的污染,。我也是很無(wú)語(yǔ)。
Q7：任何在設(shè)備操作中引入的物質(zhì),，例如潤(rùn)滑劑,，加熱液或冷卻液，都不應(yīng)接觸中間體或原料藥從而影響其質(zhì)量超出官方或其它建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。任何關(guān)于這方面的偏差,，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，以確保對(duì)物料的適當(dāng)性無(wú)不利的影響,。應(yīng)當(dāng)盡可能地使用食品級(jí)的潤(rùn)滑油和油,。APIC怎么做：建立批準(zhǔn)的潤(rùn)滑油清單，可以有助于確保使用正確的材料,。每個(gè)材料都要審核其化學(xué)兼容性和潛在的質(zhì)量影響,。在FDA網(wǎng)頁(yè)上可以查詢批準(zhǔn)的食品級(jí)材料：http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm也可以在新設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)指定設(shè)備供應(yīng)商。現(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)越多的企業(yè)采用攪拌機(jī)無(wú)油密封來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題,。卡瑞法：關(guān)于油的問(wèn)題，我們?cè)诘?章公用系統(tǒng)中也講過(guò)了,。APIC的建議可以參考,。不過(guò)，如果可以,，還是盡量選擇無(wú)油的密封系統(tǒng)會(huì)更好,，沒(méi)這么多麻煩事，也便于現(xiàn)場(chǎng)清潔狀態(tài)的維護(hù),。有的企業(yè)的車間設(shè)計(jì)中,，正常情況下，冷媒熱媒不會(huì)接觸物料,，但是,，卻存在非正常操作下污染物料的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并且,，這種非正常操作發(fā)生的頻次還挺高,。這種情況需要從風(fēng)險(xiǎn)的角度好好控制。在物料評(píng)估時(shí),，要對(duì)冷熱媒的化學(xué)結(jié)構(gòu),、化學(xué)兼容性等方面進(jìn)行評(píng)估,。
Q7：應(yīng)當(dāng)盡可能地采用封閉式或受控的設(shè)備。當(dāng)使用了開放式設(shè)備時(shí),，或在設(shè)備打開時(shí),，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)將污染的風(fēng)險(xiǎn)最小化。APIC怎么做：本條要求特別應(yīng)用于原料藥的最終步驟和原料藥的分離,。對(duì)于大部分化學(xué)合成來(lái)說(shuō),，本條更會(huì)是一種安全的要求。需要強(qiáng)調(diào)的是：對(duì)于非無(wú)菌原料藥的任何工藝階段,，并沒(méi)有關(guān)于房間的標(biāo)準(zhǔn)的要求,。不過(guò)，在越接近最終原料藥的步驟時(shí)越增加注意措施,，是聰明的做法,。在原料藥的早期步驟階段，原料投料在開放的環(huán)境下時(shí),，也要求進(jìn)行控制,，但僅僅是為了在基本的cGMP控制下對(duì)操作人員進(jìn)行保護(hù)。對(duì)于取樣來(lái)說(shuō),，更多的建議可以參見第7.4條下的內(nèi)容,。Q7：對(duì)于設(shè)備和關(guān)鍵的安裝（例如：儀表系統(tǒng)和公用系統(tǒng)），應(yīng)當(dāng)建立維護(hù)一套當(dāng)前的圖紙,。APIC怎么做：建筑圖要作為變更控制和設(shè)備再確認(rèn)過(guò)程的一部分來(lái)進(jìn)行維護(hù)和更新,。這方面沒(méi)做到的話，會(huì)導(dǎo)致安全方面和質(zhì)量方面的問(wèn)題發(fā)生,。卡瑞法：PID圖通常都不會(huì)作為GMP文件中的一部分（實(shí)踐得比較好的企業(yè),，會(huì)把它部分放在設(shè)備確認(rèn)文件和設(shè)備操作文件中），也基本上不會(huì)被檢查,。設(shè)備和關(guān)鍵安裝的圖紙,，通常由設(shè)計(jì)院提供。但是,，在后續(xù)的安裝中,，乃至投產(chǎn)以后，對(duì)其進(jìn)行調(diào)整的頻次,，真的是太常見太常見了,！想提升產(chǎn)能,，后面再加個(gè)暫存罐吧；想提升效率,，加個(gè)進(jìn)料管讓它自動(dòng)上料吧,；想增加控制，反正有預(yù)留孔,，加個(gè)探頭進(jìn)去吧,。。,。,。企業(yè)的工程設(shè)備部門，似乎在無(wú)休無(wú)止地按照生產(chǎn)部門的要求做著這樣那樣的改動(dòng),，但是,，這一切，往往都沒(méi)有伴隨圖紙更新,，也不受控,。質(zhì)量部門對(duì)這種狀態(tài)已經(jīng)司空見慣。這些圖紙的維護(hù)更新如果做不到,，會(huì)對(duì)安全和質(zhì)量產(chǎn)生影響,。特別特別建議按照變更控制程序來(lái)管理。在每次需要做改造時(shí),，發(fā)起變更,，至少?gòu)纳a(chǎn)、質(zhì)量,、安全三個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行評(píng)估時(shí)再做改造,，并且規(guī)定更新圖紙，并在改造后的再確認(rèn)時(shí)確認(rèn)圖紙的一致性,。精簡(jiǎn)，是有度的少,；
精彩,，是有意思,、有意義的工作與人生呈現(xiàn)。
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