【原】Gut：胰腺癌干細胞的細胞外囊泡主導(dǎo)瘤內(nèi)通訊網(wǎng)絡(luò)促進腫瘤進展

hzangs 2022-01-18

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瘤內(nèi)異質(zhì)性驅(qū)動癌癥進展和治療抵抗,。然而，尚未確定癌細胞亞群是否以及如何相互作用以及這種相互作用如何影響腫瘤,。近日,，來自葡萄牙的研究人員在Gut雜志（IF=23.059）上發(fā)表文章，報道了來自胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細胞亞群的EV構(gòu)建了一個有組織的通信網(wǎng)絡(luò),；胰腺癌干細胞的細胞外囊泡主導(dǎo)這個腫瘤內(nèi)通信網(wǎng)絡(luò)(EVNet),，它賦予腫瘤可塑性并支持腫瘤進展；從癌癥干細胞(CSC)到非干性癌細胞的通訊激活PDAC腫瘤中的YAP并推動疾病進展,；通過靶向EVNet和CSC EVs會抑制PDAC腫瘤生長,。

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)進展和治療抵抗的主要驅(qū)動因素之一?；蚪M,、非基因組和功能性細胞狀態(tài)異質(zhì)性導(dǎo)致不同的癌細胞行為，是癌癥治療的主要障礙之一,。PDAC異質(zhì)性的證據(jù)表明,，不同細胞表面分子的存在定義了具有不同致瘤能力的癌細胞亞群。特別是,，胰腺癌干細胞(CSC)的特點是表達特定的表面標(biāo)志物,，并且與PDAC的不良預(yù)后相關(guān)。CD24、CD44,、CD133和EpCAM可識別胰腺癌中具有不同致瘤能力的亞群,。據(jù)推測，癌細胞亞群之間的合作對于維持異質(zhì)性和增強腫瘤促進功能至關(guān)重要,。然而,，這種合作如何發(fā)生仍然難以不清楚。

細胞外囊泡(EVs)是細胞間通訊的中心介質(zhì),。EV由所有細胞類型分泌,，存在于所有體液中。EVs利用它們的基因和分子貨物來重新編程受體細胞,。特別是,，癌癥EV可促進癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAF)的分化、增強血管生成,、調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng),、建立轉(zhuǎn)移前生態(tài)位并賦予非轉(zhuǎn)移性癌細胞轉(zhuǎn)移特性。然而,，具有不同表型和腫瘤形成能力的癌細胞亞群之間的EV交換尚未得到解析。

該研究首次揭示了由CSC EV介導(dǎo)的有組織的通信網(wǎng)絡(luò),，并展示了其在腫瘤生物學(xué)中的重要性,；揭示了這種交流是腫瘤內(nèi)合作的基本過程，并有助于其可塑性和對治療的抵抗力,。

PDAC EVNet中最頻繁的通信路徑是從CSC到NSCC

該報道研究了細胞外囊泡(EV)在癌細胞亞群之間的自發(fā)流動：癌癥干細胞(CSC)和非干性癌細胞(NSCC),。為了確定最常見的交流途徑的生物學(xué)意義，使用胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)原位模型,、患者來源的異種移植物(PDX)和基因工程小鼠模型(GEMM),。

研究證明PDAC腫瘤使用稱為EVNet的EV在癌細胞亞群之間建立了一個有組織的通信網(wǎng)絡(luò)。EVNet是可塑的,，可以根據(jù)環(huán)境進行重塑,。EVNet內(nèi)的通信優(yōu)先從CSC到NSCC。通過在原位異種移植片,、GEMMs和PDXs中損害Rab27a功能來抑制這種通訊途徑足以阻礙腫瘤生長,，并在整個腫瘤中表現(xiàn)出抑制通訊的作用。機制上,，該研究提供的證據(jù)表明,，CSC EV使用集聚蛋白（agrin）通過LDL受體相關(guān)蛋白4(LRP-4)促進Yes1相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(YAP)的激活。用抗agrin對PDXs進行離體處理會顯著損害增殖并降低活化YAP的水平,。

具有高水平agrin和低非激活YAP的患者表現(xiàn)出更差的無病生存率,。此外，循環(huán)agrin+ EV數(shù)量較多的患者疾病進展風(fēng)險顯著增加。

PDAC腫瘤建立了一個由CSC和agrin參與的EV介導(dǎo)的合作網(wǎng)絡(luò),，使腫瘤能夠適應(yīng)和增殖,。靶向agrin可以使PDAC患者的靶向治療成為可能，并對CSC產(chǎn)生重大影響,，CSC是腫瘤的營養(yǎng)物質(zhì),，是治療抵抗的中心。

在缺氧條件下,，癌細胞亞群之間建立的通信網(wǎng)絡(luò)的相應(yīng)圖形表示,。與EVNet中的同一路徑相比，從CSC到NSCC最頻繁的通信路徑非常重要

在吉西他濱治療下癌細胞亞群之間建立的通信網(wǎng)絡(luò)的各自圖形表示,。與EVNet中的相同路徑相比,，NSCC的兩個亞群之間出現(xiàn)最頻繁的通信路徑

該研究的重要性

已知什么？

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)腫瘤的一個特征,，導(dǎo)致其預(yù)后不佳,。
已經(jīng)假設(shè)癌細胞亞群之間的合作可以促進疾病進展和治療抵抗。
癌細胞通過EV與腫瘤微環(huán)境和遠處器官的細胞進行交流,，以支持腫瘤進展,。

有哪些新發(fā)現(xiàn)？

來自PDAC細胞亞群的EV建立了一個有組織的通信網(wǎng)絡(luò),，來自胰腺癌干細胞的細胞外囊泡領(lǐng)導(dǎo)一個腫瘤內(nèi)通信網(wǎng)絡(luò)(EVNet),，它賦予腫瘤可塑性并支持腫瘤進展。
從癌癥干細胞(CSC)到非干性癌細胞的通訊激活PDAC腫瘤中的YAP并推動疾病進展,。從機制上講,，CSC EV中的agrin通過LRP-4受體激活PDAC腫瘤中的YAP。
通過抑制Rab27a或集聚蛋白靶向EVNet和CSC EV會損害PDAC腫瘤生長,。

在可預(yù)見的未來,，它將如何影響臨床實踐？

循環(huán)agrin陽性EV是確定治療反應(yīng)和PDAC進展風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物,。
抗凝集素治療可以靶向CSC,，因此顯著影響腫瘤進展和治療抵抗，從而為PDAC患者提供靶向治療的可能性,。

EVnet的損傷阻礙了PDAC原位,、GEMM和PDX模型中的腫瘤生長

參考文獻：

RuivoCF, Bastos N, Adem B, Batista I, Duraes C, Melo CA, Castaldo SA, Campos-LaborieF, Moutinho-Ribeiro P, Mor?o B, Costa-Pinto A, Silva S, Osorio H, Ciordia S,Costa JL, Goodrich D, Cavadas B, Pereira L, Kouzarides T, Macedo G, Maio R,Carneiro F, Cravo M, Kalluri R, Machado JC, Melo SA. Extracellular Vesiclesfrom Pancreatic Cancer Stem Cells Lead an Intratumor Communication Network(EVNet) to fuel tumour progression. Gut. 2022 Jan10:gutjnl-2021-324994. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324994. Epub ahead of print.PMID: 35012996.