肝硬化是致病因素長期反復損害肝臟導致肝臟細胞變性,，壞死,，失去再生能力，進而大量纖維組織增生,，到了晚期便形成了肝硬化,。

肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精,、自身免疫等,，這些因素均可導致正常肝細胞壞死和肝星狀細胞活化，進而造成肝內(nèi)細胞外基質(zhì)過度沉積和肝臟結(jié)構破壞,。在傳統(tǒng)醫(yī)學方面,，除了肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化的治療方法,。

隨著再生醫(yī)學的發(fā)展,，干細胞移植替代了肝臟移植，成為了治療肝硬化的最具潛力的手段,。

間充質(zhì)干細胞（MSCs ）是一類具有多向分化潛能的成體干細胞,。1968 年 Friedenstein 等首次在骨髓中分離出 MSCs。MSCs 廣泛存在于人體骨髓,、臍帶,、脂肪、胎盤等組織中,，具有易獲取,、在體外也可保持增殖能力等優(yōu)勢，是目前研究最廣泛的干細胞,。

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1,、MSCs可轉(zhuǎn)化為肝細胞樣細胞(HLCs)

研究表明，無論何種來源的MSCs 均可在細胞因子,、生長因子,、化合物等的誘導下分化為 HLCs,，隨著培養(yǎng)時間的延長，由 MSCs 轉(zhuǎn)化而來的 HLCs 表現(xiàn)出與肝細胞相似的功能,，從而促進肝損傷的修復,。此外，MSCs 來源的 HLCs 還具有與肝細胞相同的產(chǎn)白蛋白,、糖原儲存,、尿素分泌、低密度脂蛋白攝取等功能,。

2,、調(diào)節(jié)免疫反應

MSCs 可調(diào)控巨噬細胞極化、影響T細胞分化等途徑調(diào)節(jié)機體免疫調(diào)節(jié)反應逆轉(zhuǎn)肝損傷所致的免疫失衡,，MSCs 還可通過凋亡相關因子,、凋亡相關因子配體途徑促進 T 細胞凋亡，或通過下調(diào)樹突狀細胞表面標志以及主要組織相容性復合體的表達,，降低其抗原呈遞能力,。

3、旁分泌功能

MSCs 的旁分泌功能也是促進肝再生,、減輕肝損傷的重要機制之一,。MSCs可表達各種細胞因子,、趨化因子,、生長因子以及外泌體，從而間接或遠程幫助組織修復,。

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一項Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗納入8例肝硬化患者,，經(jīng)外周或門靜脈注射(3～5)×10 7 個自體骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs），并于注射后 1,、2,、4、8 和 24 周評估患者肝功能和臨床特征,，結(jié)果顯示,，治療后患者的腹水均減少，且肝功能顯著改善(包括終末期肝病模型評分,、國際標準化比值和血清肌酐水平),。

Suk 等［1］觀察自體 BMSCs 移植治療酒精性肝硬化的療效與安全性，以肝纖維化的改善程度(前后兩次肝活檢比較)為主要終點指標,，結(jié)果顯示,，注射 1 次與注射 2 次BMSCs 患者的肝組織膠原蛋白水平分別降低 25%和 37%，但療效與注射次數(shù)無關,，且 BMSCs 移植可顯著改善 Child-Pugh 評分,，同時不同劑量組不良事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,。

Lin 等［2］ 給予56 例乙型肝炎病毒相關肝衰竭患者每周注射(1～10) ×10 5 個同種異體 BMSCs，連續(xù)注射 4 周并隨訪24 周,，結(jié)果顯示,，同種異體 BMSCs 注射可顯著改善患者肝功能，同時患者血清總膽紅素水平和終末期肝病模型評分均顯著降低,。

另有研究將 45 例失代償期乙型肝炎肝硬化患者分為兩組,，其中 30 例患者輸注臍帶來源的 MSCs，另 15 例患者輸注 0．9% 的氯化鈉注射液,，隨訪 1 年后發(fā)現(xiàn),，輸注臍帶來源 MSCs 患者的腹水量顯著減少，肝功能顯著改善,，且無明顯不良反應,。

Sakai 等［3］對 4 例經(jīng)肝動脈注射自體脂肪來源MSCs 的肝硬化患者的研究顯示，2 例患者血清白蛋白水平顯著改善,，且未見嚴重不良事件發(fā)生,。

總結(jié)

目前干細胞移植治療肝硬化的研究仍以基礎研究為主，臨床研究主要集中于 MSCs,。雖然 MSCs 移植治療肝硬化安全,、有效，但未來仍需更大規(guī)模的臨床研究確定最佳的細胞來源,、輸注途徑,、劑量以及治療窗口等。由于 MSCs 在體內(nèi)可通過分化為肝細胞,、免疫調(diào)節(jié),、抗炎、抗纖維化,、抗氧化應激和抗凋亡等途徑促進肝損傷修復;而預處理后的 MSCs 在體內(nèi)外均具有良好的肝細胞分化,、歸巢能力以及高存活率和旁分泌效應，因此,，未來 MSCs 移植有望成為延長肝硬化患者生存率的有效方法,。