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回復(fù)“Hallmarks of Cancer” ,，獲系列文章 腫瘤在生長過程中需要有新的血管生成，為不斷增大的腫瘤提供足夠的氧氣,、營養(yǎng),，并移除代謝產(chǎn)物，來支持其生長,。對于腫瘤,，特別是實(shí)體瘤而言，新的血管的形成是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié),。 由于血供不足,，良性的腫瘤處于休眠狀態(tài)，但當(dāng)休眠的腫瘤中的血管生成被激活,，“血管生成開關(guān)”啟動,，分泌的生長因子會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞出芽并向腫瘤趨化,。在腫瘤進(jìn)展時，該開關(guān)常處于激活狀態(tài),，促使在原血管的基礎(chǔ)上形成新的血管,，如同高架擴(kuò)建通向腫瘤各個方向的支路，新“支路”的形成能夠維持不斷擴(kuò)張的腫瘤生長,，讓處于“隱秘的角落”的腫瘤細(xì)胞獲得賴以生存和增殖的資源,。 要在原血管的基礎(chǔ)上形成新的血管，需要完成一系列任務(wù),，包括微血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,，內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖,，管腔的形成,、成熟。 01 血管生成調(diào)控因子和機(jī)制 血管生成受到兩類因子調(diào)控——促血管生成因子和抑血管生成因子,，新的血管能否形成,，取決于二者的平衡。當(dāng)促進(jìn)因子上調(diào),、抑制因子下調(diào)時,，血管生成開關(guān)才會真正啟動。下表總結(jié)了常見的內(nèi)源性促進(jìn)和抑制血管生成的細(xì)胞因子,。 ▼血管生成調(diào)控因子▼
在促血管生成的因子中,，最知名且研究最深入的就是VEGF，其受體為VEGFR,。在VEGFR亞型中,，VEGFR2是內(nèi)皮細(xì)胞中 VEGF 誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要受體（圖1上方藍(lán)色框）。結(jié)合配體時,，VEGFR2 自磷酸化并被激活,。VEGFR2 在 Tyr1212 位點(diǎn)的磷酸化為 GRB2 結(jié)合提供一個停泊位點(diǎn)，在 Tyr1175 的磷酸化會導(dǎo)致結(jié)合 PI3K的 p85 亞基和 PLCγ,。VEGFR2 在血管生成期間激活,，然后可以通過多個下游激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括 Akt,、Src,、FAK、p38 和 Erk1/2,，并參與調(diào)控細(xì)胞增殖,、遷移、管腔通透性（見下圖）,。  圖2：VEGFR磷酸化激活下游信號通路,，促進(jìn)血管生成（摘自CST Guide） ▼關(guān)鍵靶標(biāo)▼
02 缺氧通路的調(diào)控 血管生成的調(diào)控除了血管本身的調(diào)控,，腫瘤細(xì)胞也是促進(jìn)血管生成的一大推手。腫瘤細(xì)胞的不斷增大可能導(dǎo)致其無法獲得充足的營養(yǎng)和氧氣,。除了改變其代謝方式外（如Warburg效應(yīng),，見第四節(jié)），缺氧信號通路的激活也可以參與代謝調(diào)控,，增加細(xì)胞在低氧環(huán)境中的生存機(jī)會,，并通過上調(diào)VEGF的合成，促進(jìn)血管生成,。 缺氧通路的核心為HIF復(fù)合體的形成（圖1下方藍(lán)色框）,。HIF-1 復(fù)合體由兩個亞基 HIF-1α 和 HIF-1β 組成。其中,，在HIF-1α 會在脯氨酸羥化酶 Egln 家族成員PHD-1/2/3的作用下發(fā)生脯氨酸羥基化（Pro564 和 Pro402）,，隨后結(jié)合VHL E3連接酶，通過泛素化-蛋白酶體途徑降解,，所以在常氧條件下,，由于半衰期短，HIF-1α幾乎檢測不到,。HIF-1β為結(jié)構(gòu)性表達(dá),。HIF-2α也為氧調(diào)節(jié)蛋白，在低氧條件下與HIF-1β形成異源二聚體,。HIF-1復(fù)合體能夠結(jié)合目標(biāo)基因啟動子上的缺氧反應(yīng)元件（hypoxia response elements ，HRE）調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄,。 大量研究表明,，致癌性病變內(nèi)的細(xì)胞可以繞過正常的 HIF-1α 調(diào)節(jié)來影響細(xì)胞 HIF-1α 的水平。例如,，在透明細(xì)胞腎癌中,，pVHL 的功能喪失可抑制 O2 依賴性的 HIF-1α 降解，從而導(dǎo)致 HIF-1α 轉(zhuǎn)錄活性增加,。已經(jīng)觀察到激活受體酪氨酸激酶（例如 EGFR 和 HER2）的突變會增加 HIF-1α mRNA 翻譯,，這部分由 PI3K/Akt 通路激活的增加所介導(dǎo)。 ▼關(guān)鍵靶標(biāo)▼
除了腫瘤細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞外,，在腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞也可參與血管生成調(diào)控，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（圖1右側(cè)）,，成纖維細(xì)胞,、周細(xì)胞、肥大細(xì)胞等,。 03 檢測血管生成的相關(guān)實(shí)驗(yàn) 目前,，有許多體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)方法,，檢測血管生成的能力。體外實(shí)驗(yàn)如細(xì)胞遷移,、小管形成等,。由于血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞需要分裂增殖，這是血管生成的起始階段,，所以使用血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增殖實(shí)驗(yàn)測定（如BrdU摻入等）也可說明血管生成的能力的變化,。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法則有角膜微囊實(shí)驗(yàn)、基質(zhì)膠栓等實(shí)驗(yàn)方法,。 ▼細(xì)胞增殖檢測工具▼
▼細(xì)胞增殖相關(guān)指標(biāo)▼
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