*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 乳腺癌在傳統(tǒng)三種分型的基礎(chǔ)上，近年來(lái)發(fā)展出一些新的分子分型,，其中HER2低表達(dá)在DS-8201等新藥出現(xiàn)之后成為熱門概念,。由于臨床尚無(wú)相應(yīng)的治療藥物，HER2低表達(dá)還是一個(gè)相對(duì)寬泛的概念,，究竟有多少HER2表達(dá)可算作HER2低表達(dá)且對(duì)藥物有效,，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可言。 ADC Academy有幸邀請(qǐng)到在ADC藥物臨床研發(fā)領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授,，基于2021 SABCS發(fā)布的DAISY研究數(shù)據(jù),，解讀HER2低表達(dá)的邊界問題。 50%乳腺癌患者為HER2低表達(dá),，DS-8201可能改寫治療實(shí)踐 HER2低表達(dá)并不是全新的概念,，此前HER2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是以曲妥珠單抗的療效為基礎(chǔ)進(jìn)行判斷，而HER2 3+或HER2 2+/ISH+的患者對(duì)曲妥珠單抗有效,，因此這就成為HER2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn),，也稱為HER2高表達(dá),，整體乳腺癌人群占比約15%。HER2低表達(dá)的患者處于HER2無(wú)表達(dá)和高表達(dá)之間,，一般認(rèn)為是HER2 1+或HER2 2+/ISH-的患者,，按照這個(gè)定義大約50%左右的乳腺癌患者為HER2低表達(dá)。所以HER2低表達(dá)是很大的一個(gè)群體,，當(dāng)針對(duì)性的有效藥物出現(xiàn)時(shí),，很快便受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的抗HER2藥物對(duì)HER2低表達(dá)人群無(wú)效,，臨床按照HR+或三陰性乳腺癌（TNBC）進(jìn)行治療,。直到DS-8201等新型抗HER2藥物的出現(xiàn)，HER2低表達(dá)的抗HER2治療又重新回到乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜业囊曇?。在I期臨床研究DS-8201-A-J101中,，入組了54名HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者，這些患者經(jīng)過(guò)多種方案中位治療線數(shù)達(dá)7線后,，DS-8201治療的客觀緩解率（ORR）依舊達(dá)到37%,，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到11.1個(gè)月,，這使DS-8201具有改變當(dāng)前乳腺癌治療分子分型臨床實(shí)踐的潛力,。圖2. I期臨床研究中，DS-8021在HER2低表達(dá)乳腺癌表現(xiàn)出突破性療效DAISY研究探索HER2低表達(dá)邊界,，DS-8201在HER2 0,、低表達(dá)和高表達(dá)均有效 基于A-J101、DB01和DB03研究,，DS-8201在HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)均表現(xiàn)出突破性的療效,，2021 SABCS公布的DAISY研究則是在此背景下進(jìn)行的一項(xiàng)開放性多中心II期臨床研究，以期評(píng)估DS-8201在HER2高表達(dá),、低表達(dá)和HER2 0患者的療效,，并探索DS-8201耐藥的機(jī)制以及與療效和耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物。DAISY研究計(jì)劃入組162例晚期乳腺癌患者,，根據(jù)HER2檢測(cè)的結(jié)果分別進(jìn)入HER2高表達(dá),、低表達(dá)和HER2 0三個(gè)隊(duì)列中接受DS-8201治療，主要研究終點(diǎn)是最佳客觀緩解率（BOR）,。截止到2021年10月19日,，共入組186例患者，在可評(píng)估的179例患者中,，68例為HER2高表達(dá),，78例為HER2低表達(dá)，38例為HER2 0,。整體人群的中位治療線數(shù)為5線,，71.5%的患者為HR+,。結(jié)果顯示,，整體人群的BOR為48.6%，中位緩解時(shí)間（mDOR）為8.5個(gè)月，mPFS為7個(gè)月,。從隊(duì)列1到隊(duì)列3，隨著HER2表達(dá)水平的降低,，DS-8201的療效逐漸減低,，BOR分別為70.6%、37.5%和29.7%,，mDOR為9.7,、7.6和6.8個(gè)月，mPFS為11.1,、6.7和4.2個(gè)月,。圖4. DAISY研究，DS-8021在HER2高表達(dá),、低表達(dá)和HER2 0乳腺癌均有效盡管療效有所下降,，但看起來(lái)沒有HER2表達(dá)的HER2 0患者也顯示出有效性，達(dá)到接近30%的ORR,。DS-8201作為新一代ADC藥物,，由于其高藥物抗體比（DAR）、高活性載藥和強(qiáng)效旁觀者效應(yīng),，使其在HER2低表達(dá)乳腺癌中取得突破性進(jìn)展,。但如果沒有HER2的表達(dá)，DS-8201作為ADC藥物如何進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,？DAISY研究作為一個(gè)探索性的II期研究有很多數(shù)據(jù)值得關(guān)注,。HER2 0并非HER2完全陰性，DS-8201對(duì)0和1+之間的患者有效 根據(jù)2018年ASCO/CAP指南,，根據(jù)染色強(qiáng)度和完整細(xì)胞膜染色數(shù)的百分比,，將HER2檢測(cè)的IHC結(jié)果分為0、1+,、2+和3+,，其中無(wú)染色或微弱染色的不完整細(xì)胞膜染色且染色腫瘤細(xì)胞≤10%，這樣的結(jié)果為IHC 0,?？梢钥闯觯琁HC 0的腫瘤其實(shí)并非完全沒有HER2表達(dá),，而是表達(dá)更少,，表達(dá)HER2的細(xì)胞占整體腫瘤細(xì)胞的比例≤10%。圖5. ASCO/CAP HER2檢測(cè)指南,，IHC HER2 0到3+的標(biāo)準(zhǔn)DAISY研究中正是將IHC 0定義為HER2-,，即HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞≤10%,。由于DS-8201的每個(gè)抗體攜帶8個(gè)高活性細(xì)胞毒載藥，識(shí)別進(jìn)入這些表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞后可以高效殺傷腫瘤,，并通過(guò)旁觀者效應(yīng)有效的殺傷周圍不表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞,，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。這可能可以解釋為什么DAISY研究中HER2 0的患者也能產(chǎn)生30%的ORR,。從這個(gè)角度來(lái)看,，IHC有一點(diǎn)染色的患者都可能對(duì)DS-8201的治療產(chǎn)生療效。現(xiàn)有IHC檢測(cè),，難以精準(zhǔn)識(shí)別HER2 0和1+ 現(xiàn)有HER2檢測(cè)的目標(biāo)主要為識(shí)別HER2高表達(dá)的患者,，經(jīng)過(guò)多年的標(biāo)準(zhǔn)化，檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性和一致性已經(jīng)成熟,，從而可以指導(dǎo)臨床治療,。但對(duì)于HER2低表達(dá)甚至HER2 0則不是關(guān)注的重點(diǎn)，并且HER2低表達(dá)的腫瘤其異質(zhì)性更強(qiáng),，這為標(biāo)本取樣,、處理、染色洗脫等各個(gè)流程都帶來(lái)挑戰(zhàn),，甚至病理醫(yī)師在判讀0和1+時(shí)也會(huì)比較復(fù)雜,。2013年Am J Clin Pathol雜志曾發(fā)表一篇研究，采用IHC和FISH分辨HER2檢測(cè)的0和1+,，其中IHC為0的檢測(cè)結(jié)果在Central Lab和Local Lab之間的一致率僅15%,。圖6. IHC檢測(cè)中HER2 0到3+的染色結(jié)果示意圖圖7. IHC檢測(cè)HER2 0的一致率僅15%因此,，盡管DAISY研究中HER2 0患者經(jīng)過(guò)Central Lab檢測(cè)證實(shí),，但其中依然可能包含一部分其實(shí)為HER2 1+以上的患者。如果HER2低表達(dá)甚至HER2 0在臨床治療中得到應(yīng)用,，會(huì)對(duì)相應(yīng)病理檢測(cè)的技術(shù)或質(zhì)量控制提出新的改善要求,。HER2低表達(dá)或HER2 0患者中，HR狀態(tài)與治療預(yù)后相關(guān) 68例HER2高表達(dá)患者中HR-者的BOR為79.2%（19/24）,，HR+者為70.5%,；72例HER2低表達(dá)的患者中，HR+者BOR為36%（21/58）,，HR-者為40%（6/15）,。HR狀態(tài)對(duì)于HER2高表達(dá)和低表達(dá)人群對(duì)于DS-8201的BOR，沒有很大的影響,。但對(duì)于HER2 0+的患者,，HR+的BOR為23%（6/26），而TNBC患者為42%（5/12）,，HR+的BOR明顯更低,。圖8. DAISY研究,，DS-8021在各組HER2表達(dá)水平人群中HR+/HR-的BORHR+人群的PFS和HER2表達(dá)水平相關(guān)，HER2高表達(dá),、低表達(dá)和HER2 0患者的PFS分別為11.0,、6.9和4.5個(gè)月，而HR-人群對(duì)應(yīng)的PFS分別為12.2,、3.5和2.1個(gè)月,。可以看出在HER2高表達(dá)患者中,，PFS差異不大,；但是在HER2低表達(dá)和HER2 0的患者中，HR+患者相比HR-患者的PFS明顯更好,。但HER2 0患者的OS受到HR狀態(tài)的影響相對(duì)較?。ǚ謩e為11.6個(gè)月和10.3個(gè)月），而HR＋HER2低表達(dá)患者的OS預(yù)后優(yōu)于HR－HER2低表達(dá)患者,。圖9. DAISY研究,，DS-8021對(duì)各組HER2表達(dá)水平人群中HR+/HR-的PFS圖10. DAISY研究，DS-8021對(duì)各組HER2表達(dá)水平人群中HR+/HR-的OS對(duì)于HER2高表達(dá)的患者,，DB01和DB03研究已證實(shí)DS-8201的療效不受HR狀態(tài)的影響,，這與其不依賴信號(hào)通路可克服腫瘤異質(zhì)性的作用機(jī)制相關(guān)。這一現(xiàn)象在DAISY研究中再次得到證實(shí),。對(duì)于HER2低表達(dá)或HER2 0的患者,，HR-其實(shí)屬于TNBC，相對(duì)HR+患者的預(yù)后會(huì)更差,。在DAISY研究中,，對(duì)于HR-患者，HER2低表達(dá)人群的PFS與HER2 0人群相似,，而OS比HER2 0還差,，HER2低表達(dá)看起來(lái)是一個(gè)不良的預(yù)后因素。此前一項(xiàng)納入2310例患者的回顧性研究顯示,，對(duì)于早期TNBC患者,，HER2低表達(dá)患者的預(yù)后優(yōu)于HER2 0患者，3年OS率為90.2%和84.3%,。但另一項(xiàng)3689例患者的研究卻顯示,，HER2低表達(dá)對(duì)晚期TNBC和HR+患者的OS沒有影響。結(jié)合來(lái)看,，HER2低表達(dá)對(duì)患者預(yù)后的影響是什么,，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。而DS-8201在HR+和TNBC中的對(duì)HER2低表達(dá)患者的療效是否有差異,，需要進(jìn)一步觀察,，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06兩項(xiàng)DS-8201在HER2低表達(dá)患者中的III期臨床研究會(huì)提供更多證據(jù),。ADC學(xué)院致力于傳播抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate）的研發(fā)歷史和進(jìn)程，緊跟相關(guān)治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展,，為相關(guān)專業(yè)人士提供學(xué)術(shù)交流的綜合性平臺(tái),。 *此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)
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