導(dǎo) 語(yǔ)

依據(jù)我國(guó)最新版T2DM防治指南,，基于重要的血糖控制預(yù)測(cè)指標(biāo)HbA_1c，搜尋國(guó)內(nèi)外胰島素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究證據(jù),，探討2型糖尿病患者的精細(xì)化血糖管理策略,。

一、胰島素起始治療——怪生無(wú)雨都張傘,，不是遮頭是使風(fēng)

《中國(guó)2型糖尿病防治指南》最新版重磅推出后,，眾多更新點(diǎn)引人關(guān)注，如何基于血糖控制目標(biāo)HbA_1c制定和調(diào)整T2DM患者的降糖治療方案,，也是領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者熱衷探討的話題之一,。

? 治療效果的預(yù)判依據(jù)

HbA_1c≥7%與病程長(zhǎng)短、口服降糖藥治療時(shí)間及品種數(shù)量呈顯著正相關(guān)^[1],，提示血糖控制不佳的患者有口服降糖藥服用品種多,、時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。

RCT試驗(yàn)和真實(shí)世界研究證據(jù)顯示,，在非白人患者中,，有并發(fā)癥、聯(lián)用多種口服降糖藥且病程長(zhǎng)的患者,，采用基礎(chǔ)胰島素治療后,，HbA_1c未達(dá)標(biāo)的比例更多。HbA_1c≥7%比HbA_1c＜7%的患者,，病程更長(zhǎng)（9.5年 vs 8.3年）,，患有2種以上合并癥的比例更多（約67% vs 32%），聯(lián)用口服降糖藥的種類也更多（服用2種以上的比例約 80% vs 20%）^[2],。

根據(jù)一項(xiàng)前瞻性,、多中心,、觀察性研究，基礎(chǔ)胰島素治療后空腹血糖達(dá)標(biāo),，但HbA_1c未達(dá)標(biāo)的患者中,，有90%以上經(jīng)歷過至少一次餐后高血糖^[3]。6項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似的研究共納入1699例患者,，口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)后起始治療均采用基礎(chǔ)胰島素,，旨在觀察基礎(chǔ)胰島素治療前后，餐后血糖和空腹血糖對(duì)整體血糖影響的權(quán)重,。結(jié)論仍劍指餐后血糖,，其對(duì)整體血糖影響的權(quán)重高達(dá)59-69%^[4]。

? 未雨綢繆的方案選擇

經(jīng)過預(yù)判,，針對(duì)血糖不易達(dá)標(biāo)的患者,，選用指南推薦的預(yù)混胰島素及類似物，還是采用口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素（中,、長(zhǎng)效胰島素類似物）治療方案呢,？

比較起始選用預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素治療效果的兩項(xiàng)研究^[5,6]，對(duì)比了在不同基線HbA_1c的情況下,，每日兩次注射諾和銳^?30和每日一次注射甘精胰島素后患者的血糖控制情況,。兩項(xiàng)研究的結(jié)論一致：在口服藥治療后血糖不達(dá)標(biāo)的患者中，基線期HbA_1c＞8.5%的亞組,，起始選用諾和銳^?30后的HbA_1c下降較多,，達(dá)標(biāo)率更高，重度低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加,。

除HbA_1c外,，上文提到的關(guān)鍵指標(biāo)——餐后血糖，也是選擇起始胰島素治療方案的重要參考,。一項(xiàng)非干預(yù)性,、前瞻性真實(shí)世界研究，隨訪4年,、共納入12個(gè)國(guó)家共2999例T2DM患者,，該研究發(fā)現(xiàn)，餐后血糖較基線空腹血糖平均增幅為1.9mmol/L的患者,，起始選用基礎(chǔ)胰島素治療,；餐后血糖平均為增幅3.5mmol/L的患者，起始選用預(yù)混胰島素治療^[7],。這一結(jié)果也佐證了《T2DM患者預(yù)混胰島素類似物的起始,、強(qiáng)化和優(yōu)化治療實(shí)踐指南》^[8]的建議，餐后血糖增幅>3mmol/L，是起始預(yù)混胰島素及類似物的合適時(shí)機(jī),。

綜上,，對(duì)于服用≥2種口服降糖藥后血糖控制不佳,，HbA_1c＞8.5% ,；或餐后血糖較空腹血糖增幅＞3mmol/L 的患者，綜合考慮患者的飲食,、生活習(xí)慣,、治療意愿等情況，可選用預(yù)混胰島素胰島素類似物諾和銳^?30每日注射2次作為起始治療,。

二,、胰島素治療的優(yōu)化調(diào)整——相機(jī)而行，自有良策

? 增加基礎(chǔ)胰島素——天花板效應(yīng)掣肘

根據(jù)國(guó)內(nèi)外RCT及真實(shí)世界研究結(jié)果,，基線HbA_1c較高的患者,，起始基礎(chǔ)胰島素治療后，HbA_1c達(dá)標(biāo)率較低,。即使治療后短期內(nèi)HbA_1c達(dá)標(biāo),，長(zhǎng)期血糖控制亦不佳。無(wú)論是繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素的劑量或是延長(zhǎng)治療時(shí)間,，對(duì)血糖控制的改善作用均欠佳^[1,9-13],。基礎(chǔ)胰島素劑量增至高于0.5U/kg/d后,，并不能增加空腹血糖和HbA_1c達(dá)標(biāo)率,，卻可引發(fā)較高的增重風(fēng)險(xiǎn)^[14]?；A(chǔ)胰島素的最大劑量為0.5~0.6U/kg/d^[15],。

? 預(yù)混胰島素類似物vs. 基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素

究其原因，可能與胰島β細(xì)胞功能衰竭及臨床惰性有關(guān),。起始基礎(chǔ)胰島素治療,，最初也許能夠控制空腹血糖，并在一定程度上控制餐后血糖,，但隨著β細(xì)胞功能不斷衰竭,，對(duì)胰島素需求持續(xù)增加。因胰島素早相分泌缺失加重導(dǎo)致餐后血糖升高更嚴(yán)重,，因此需要及時(shí)優(yōu)化治療方案,，如補(bǔ)充餐時(shí)胰島素^[16-24]?？刹捎没A(chǔ)胰島素+餐時(shí)（2~4次/d）方案,，或預(yù)混胰島素類似物（2~3次/d）進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療^[15]。

根據(jù)納入13項(xiàng)RCT研究（患者數(shù)5225例）的Meta分析，預(yù)混胰島素治療與基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療方案相比,，胰島素的給藥劑量相近,；療效方面，HbA_1c的降幅相當(dāng),；安全性方面,，低血糖發(fā)生率和體重增加水平也相似^[25]。依從性方面,，根據(jù)一項(xiàng)電話問卷調(diào)查的結(jié)果,，也是預(yù)混胰島素方案更好^[26]。中國(guó)的兩項(xiàng)研究證實(shí),，基礎(chǔ)胰島素治療不達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)為諾和銳^? 30 BID優(yōu)化治療后,，HbA_1c、空腹及早,、晚餐后血糖降幅明顯,，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低^[27，28],。

三,、胰島素治療的轉(zhuǎn)換和滴定——蓄銳可俱發(fā)，此舉開青徐

? 轉(zhuǎn)換原則

基礎(chǔ)胰島素治療不達(dá)標(biāo)后若想轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物 BID優(yōu)化治療,，應(yīng)怎么滴定胰島素的劑量呢,？記住兩個(gè)“1:1”，首先,，轉(zhuǎn)換比為1:1,，基礎(chǔ)胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素；其次,，再將胰島素總量五五平分,，早晚餐前注射的劑量比也是1:1^[29，30],。

? 滴定方法

根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果,，預(yù)混胰島素類似物在劑量滴定過程中可充分優(yōu)化劑量，HbA_1c較基線期的降幅＞1%,，總體低血糖事件發(fā)生率＜3事件/患者/年^[31-33],。

優(yōu)化治療開始后，每3～5天滴定1次預(yù)混胰島素類似物的劑量,，晚餐前胰島素的劑量可根據(jù)空腹血糖測(cè)量值來(lái)調(diào)整,，再根據(jù)晚餐前血糖測(cè)量值調(diào)整第二天早餐前的胰島素劑量,。具體的滴定方案參見下表^[31-35]：

? 與口服降糖藥聯(lián)用的合理用藥管理

預(yù)混胰島素類似物BID聯(lián)用方案：不建議聯(lián)用胰島素促泌劑，如磺脲類藥物,。

預(yù)混胰島素類似物QD 聯(lián)用方案：噻唑烷二酮類藥物需視患者具體情況而定,，其他口服降糖藥均可放心聯(lián)合應(yīng)用^[36-37]。

四,、總結(jié)

對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行精細(xì)化血糖管理,，需要將口服降糖藥及胰島素的各種聯(lián)用治療方案熟稔于心，并根據(jù)患者的特點(diǎn),，選擇合適的降糖策略,。根據(jù)既往試驗(yàn)結(jié)果和治療經(jīng)驗(yàn),，基礎(chǔ)胰島素治療后HbA_1c達(dá)標(biāo)率常較低且難以長(zhǎng)期維持,，因此應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)優(yōu)化方案。預(yù)混胰島素類似物與基礎(chǔ)胰島素相比,，使用更方便,、依從性更高，且安全性相當(dāng),。轉(zhuǎn)換為諾和銳^? 30 治療,，可提高達(dá)標(biāo)率、改善餐后血糖,，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),。