 編者按 俗話說得好：千里之堤,，潰于蟻穴,。細胞衰老和個體衰老也有類似的關系，細胞衰老如同這蟻穴,，個體衰老就好比千里之堤,，我們對蟻穴導致千里大堤崩潰的過程了如指掌，但我們卻不清楚細胞衰老是怎樣導致個體衰老的,？清理蟻穴可以阻止大堤的崩潰,，那么清理衰老的細胞能否延緩衰老呢？ Senolytic之父James L. Kirkland于2021年10月07日發(fā)表的文章 “Strategies for targeting senescent cells in human disease”為我們解開了疑惑,，他在文章中詳細地描述了細胞衰老的標識,、細胞衰老導致個體衰老的機制、清除衰老細胞的Senolytic療法以及最新的臨床進展,。 該篇文章發(fā)表在Nature旗下的抗衰老專題的子刊Nature Aging上,。小編在這里為大家揭秘細胞衰老與個人衰老之間那“糾纏不清”的關系，帶大家了解Senolytic療法的前沿進展以及可能存在的問題,。  原文鏈接： https://www./articles/s43587-021-00121-8#Sec10   細胞衰老是什么,？ 細胞衰老最早由海夫利克于1961年提出，指的是一種細胞命運,，最典型的特征是在應激條件下細胞的DNA停止復制[1],，應激條件包括壓力、輻射,、端?？s短（復制次數(shù)過多）等[2]。 此外,，細胞還會分泌出衰老相關分泌表型(SASP),，而SASP會誘導炎癥，引發(fā)局部或全身的組織損傷[3],。  衰老細胞的存在并非沒有意義,，它們會產(chǎn)生促進組織修復的細胞因子，防止傷口和器官在愈合過程中過度纖維化[4],，此外，衰老細胞分泌的炎癥細胞因子還能激活其鄰近的細胞的OSKM基因(一種誘導體細胞變成干細胞的基因)表達,，使得鄰近細胞變成干細胞[5],。 雖然衰老細胞具有一定的益處，但其有害影響遠遠超過益處,，它存在于各種器官和系統(tǒng),，是引起各種疾病甚至導致死亡的“幕后推手”,。  細胞衰老的標識 如何來判斷一個細胞是衰老細胞呢？空口無憑是不行的,，必須要用某種手段來衡量它,，這就要涉及到細胞衰老的標識。目前最主要的特征是DNA復制的停滯,、線粒體和溶酶體代謝異常以及細胞核的變化,。 No.1 DNA復制的停滯 衰老細胞的p21和p16信號通路異常活躍,，使得復制中必不可少的Rb蛋白失去活性,，細胞無法開始進行DNA復制[6]。 No.2 線粒體和溶酶體的代謝異常 溶酶體中有一種水解酶叫β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal),，它只在衰老細胞中表達催化β-半乳糖苷的水解[7],。脂褐素是溶酶體消化不了所剩下的“垃圾”，隨著細胞的衰老,，脂褐素慢慢地沉積,，我們常見的老年斑就是脂褐素造成的[8]。衰老細胞中能量代謝容易發(fā)生紊亂,，而線粒體是細胞的“能量工廠”,，代謝紊亂后耗氧增加，產(chǎn)生了更多的自由基來破壞細胞[9],。通過檢測β-半乳糖苷酶活性,、脂褐素濃度、線粒體功能等指標就可以鑒別衰老細胞,。 No.3 細胞核的變化 細胞核中最典型的特征就是端粒了,，端粒是用來穩(wěn)定染色體末端結構的，當DNA每復制一次,，端粒就會縮短一點,。衰老細胞由于復制次數(shù)多，其端粒普遍較短[10],。  細胞衰老的關鍵物質(zhì)——SASP SASP主要由數(shù)百個具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)(細胞因子)構成,，由衰老細胞直接分泌或外泌體(一種囊泡)包裹分泌[2]。SASP不但是衰老細胞的分泌物,，反過來它還會加速衰老,。 年齡較大的人免疫力比較差，許多衰老細胞無法被免疫系統(tǒng)清除,，就會分泌出SASP,，而SASP會幫助衰老細胞對抗免疫系統(tǒng)的清除，這也進一步地導致了衰老細胞的積累[11],。積累的衰老細胞會分泌更多的SASP,，造成慢性炎癥,，促進免疫力持續(xù)下降。如此循環(huán),，衰老細胞會越來越多,，加速了人體的衰老。 下圖簡單地描述了SASP加速衰老的機制,。  圖注：SASP導致衰老細胞積累的正反饋通路  清除衰老細胞的療法—— Senolytic療法 既然是衰老細胞引起了衰老,，那么從理論上來講清除衰老細胞就可以延緩衰老，科學家們根據(jù)這個思路開發(fā)出了Senolytic療法,，“seno”是衰老的意思,，“l(fā)ytic”是摧毀意思，直譯是摧毀衰老,，準確地來說就是摧毀衰老細胞,。 Senolytic療法的藥物種類較少，包括達沙替尼和槲皮素（D+Q）,、漆黃素等[12],。由于Senolytic藥物是一次性清除衰老細胞，因此不需要連續(xù)用藥,，一般是每隔一段時間,，等衰老細胞積累起來再給藥，這樣效果更好[13],。 下表顯示的是正在進行的Senolytic藥物的臨床試驗,，大部分正在II期臨床試驗中，而D+Q針對糖尿病引起的腎臟病變的中期結果已經(jīng)出爐,，顯示D+Q可以有效減少衰老細胞的數(shù)量和改善衰老指標[14],。  圖注：正在進行的Senolytic藥物臨床試驗進展 早期的Senolytic藥物是通過破壞衰老細胞對抗細胞凋亡的一系列信號通路(SCAPs)，使衰老細胞發(fā)生凋亡,，從而清除衰老細胞?，F(xiàn)在的Senolytic藥物除了抑制SCAPs外，還利用衰老細胞的特征來增強免疫系統(tǒng)清除衰老細胞的能力[12],。 例如把CAR-T應用到Senolytic上來,，把腫瘤細胞的抗原換成衰老細胞的抗原，T細胞就會選擇性地清除衰老細胞,。小鼠的臨床試驗上已經(jīng)證明了這種方法的可行性,，經(jīng)過治療后肝纖維化小鼠的壽命得到了延長 [15]。Senolytic藥物不僅效果顯著,，由于是間歇給藥,，副作用得到有效控制，安全性有保障,。  治療細胞衰老的路在何方,？ 在過去的十年中，有關細胞衰老的研究呈指數(shù)增長,，但有很多關鍵的問題仍然沒有得到解決,。例如不同細胞類型的衰老細胞的特征（如端粒長度和縮短速率）并不相同。即使是同一類型的細胞,，由于其衰老誘導方式不同,，表現(xiàn)也不完全一樣。此外,，在臨床試驗中,，動物和人類的衰老細胞差異又會使得這一問題更加復雜化。衰老細胞之間的差異性使得為衰老細胞“量身定做”Senolytics療法變得比較困難,，多數(shù)學者認為仍需持續(xù)關注,。 雖然這些問題解決起來比較棘手，但隨著人類對衰老細胞的理解進一步深入,，我們相信總有一天會被蓬勃發(fā)展的細胞衰老領域逐個攻破和解決,。抗衰老的道路是曲折的,，但前途是光明的,！ —— TIMEPIE —— 參考文獻 [1] Hayflick, L., & Moorhead, P. 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