肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,。根據(jù)我國國家癌癥中心于2019年發(fā)布的統(tǒng) 計數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤首位,，其年發(fā)病和死亡人數(shù)分別為78.7萬和63.1萬,，是第二位惡性腫瘤的近兩倍。在肺癌中非小細胞肺癌（non?small cell lung cancer,，NSCLC）占85%左右,，是導(dǎo)致肺癌發(fā)病和死亡的主要病理類型，而其中約 30% 的 NSCLC 患者初診時為可切除的早中期NSCLC,。但目前對其治療和管理關(guān)注相對較少,，尤其是NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后的分子檢測指征和內(nèi)容、輔助治療的指征和方案選擇,，以及術(shù)后的隨訪管理,，均欠規(guī)范且存在諸多爭議。此外,，許多NSCLC 患者在接受術(shù)后輔助化療后仍具有較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險,，而吉非替尼輔助治療Ⅲ期研究（ADJUVANT）以及最新的奧希替尼輔助治療Ⅲ期全球注冊研究（ADAURA）顯 示，對于可切除的表皮生長因子受體（epidermal growthfactor receptor,，EGFR）突變陽性 NSCLC患者,，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor，EGFR?TKI）可顯著降低其復(fù)發(fā)率,，為此類患者的輔助治療提供了新的優(yōu)化治療方案,。

第一部分 方法學(xué)

專家組的構(gòu)成：32 名專家組成員為來自 14 個省、市,、自治區(qū)的胸外科,、腫瘤科、呼吸科,、放療科和病理科專家,。指南推薦意見由專家組投票討論及審議結(jié)果形成。專家組針對 83 個輔助治療臨床實踐中關(guān)鍵問題進行投票及會議討論審議,，并呈送更大范圍的專家團審閱收集建議而形成指南推薦,。

本指南擬在充分吸收全球最新臨床研究成果的基礎(chǔ)上，參考國際指南和中國國情,，針對Ⅰ~-ⅢB 期 NSCLC 患者腫瘤完全切除術(shù)后的診斷,、分子檢測,、輔助治療、術(shù)后管理等問題進行歸納總結(jié),，以規(guī)范 NSCLC 患者的術(shù)后輔助治療方法,、降低患者復(fù)發(fā)率、延長患者生存時間和提高患者生活質(zhì)量,。

第二部分 腫瘤完全切除標準及輔助治療概述

對于早中期NSCLC患者,，外科手術(shù)根治性切除是實現(xiàn)腫瘤治愈的重要局部治療手段，其手術(shù)方 式包括解剖性肺葉切除術(shù),、復(fù)合肺葉切除,、全肺切除，伴或不伴有支氣管或肺血管成形術(shù),，同時需進行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣（其中N1和N2淋巴結(jié)各3組,，每組至少1枚，包括隆突下淋巴結(jié)）（一 致推薦）,。根治性切除術(shù)后支氣管,、動脈、靜脈,、支 氣管周圍組織和腫瘤附近的組織切緣均陰性,，同時系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及采樣后結(jié)外組織無侵犯，且切除的最高淋巴結(jié)鏡下陰性,，則符合腫瘤完全切除的標準（一致推薦）,。盡管NSCLC患者接受了腫瘤完全切除術(shù)，所有術(shù)后患者仍都存在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險,，且危險度隨分期的增加而增加。因此需 要在術(shù)后進行藥物或其他形式的治療,，以進一步提高長期生存,，這些術(shù)后的治療手段統(tǒng)稱為輔助治療。

第三部分 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后診斷及檢測

NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后的診斷和檢測是腫瘤分期,、治療和隨訪的重要依據(jù),，良好的手術(shù)切除標本病理診斷應(yīng)包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型,、分化程度,、累及范圍（支氣管、胸膜,、脈管,、神經(jīng)、伴隨病變類型,、肺內(nèi)播散灶,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等）,、切緣及 必要的特殊染色、免疫組化結(jié)果或分子病理檢測結(jié)果（一致推薦）,，并且其描述和結(jié)論應(yīng)滿足臨床分期 的需要,，建議提供pTNM分期［采用國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第 8 版標準］（一致推薦）。

 一,、術(shù)后組織病理學(xué)診斷 術(shù)后病理標本常規(guī)通過HE染色進行組織學(xué)診斷（一致推薦）,，并根據(jù)需要進行相應(yīng)的免疫組化輔助診斷（推薦）。其病理組織學(xué)分型參照 2015 版 （第4版）WHO肺癌分類標準（一致推薦）,，若更新版分類標準發(fā)布,，以更新版為準。

在判斷術(shù)后病理標本組織學(xué)類型時,，可通過組織形態(tài)學(xué)明確小細胞肺癌（small‐cell lung cancer,，SCLC）和NSCLC，如需鑒別診斷可借助于相關(guān)免疫組化指標,。NSCLC則需進一步明確亞型（一致推薦）,，包括腺癌（原位腺癌、微浸潤性腺癌,、貼壁為主型腺癌,、腺泡型腺癌、乳頭型腺癌,、微乳頭型腺癌,、實體型腺癌以及腺癌變異型等）、鱗狀細胞癌,、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,、典型類癌、不典型類癌,、腺鱗癌,、肉瘤樣癌、大細胞癌和其他少見亞型,。術(shù)后標本中不應(yīng)出現(xiàn)非小細胞肺癌‐非特指型（non‐small cell lung cancer‐nototherwise specified,，NSCLC‐ NOS）的診斷（一致推薦）。

對于形態(tài)學(xué)不明確的 NSCLC,，使用甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（thyroid transcriptionfactor‐1,，TTF‐1）［和（或）天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）］聯(lián)合p40（ΔNp63）［和（或）細胞角蛋白5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）］ 可進一步幫助鑒別腺癌和鱗癌（2類證據(jù),，一致 推薦）,。其中腺癌多表現(xiàn)為 TTF‐1 和 Napsin A 陽性，而鱗癌多表現(xiàn)為p40和CK5/6陽性。

對于原位腺癌,、微浸潤性腺癌,、貼壁為主型腺癌、腺鱗癌,、肉瘤樣癌,、大細胞癌，以及神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的典型類癌,、不典型類癌等類型,，需要充分觀察術(shù)后病理形態(tài)改變方可診斷，如腫瘤中含有多種病理類型（包括腺鱗癌,、復(fù)合型小細胞癌,、復(fù)合型大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等）還應(yīng)評估病理類型所占比例 （一致推薦）。對于腺癌術(shù)后病理標本應(yīng)給出腺癌 亞型及比例（以5%含量遞增比例）,，微乳頭型腺癌及實體型腺癌未達5%也應(yīng)列出（一致推薦）,。

 二、術(shù)后分子分型 需要做術(shù)后輔助治療的NSCLC患者,，術(shù)后病理標本常規(guī)進行組織學(xué)診斷時,，建議同步進行 EGFR基因突變檢測（1類證據(jù)，一致推薦）,，如有必要的話可行間變性淋巴瘤激酶（anaplastie lymphoma kinase,，ALK）、C‐ros 原 癌 基 因 1（c‐rosoncogene 1,，ROS1）,、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v‐raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， BRAF）,、間質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal‐epithelialtransition factor,，MET）、表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,，HER2）,、轉(zhuǎn)導(dǎo)重排基因（rearranged during transfection，RET）,、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viraloncogene，KRAS）等基因檢測（3類證據(jù),，推薦）,。分子檢測時，建議優(yōu)先選取腫瘤細胞含量高的標本進行檢測（一致推薦）,。

亞裔人群肺腺癌EGFR基因突變陽性率約為 50%,。EGFR突變的檢測應(yīng)采用國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準的擴增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutationsystem，ARMS）,、Super ARMS,、 cobas 或下一代測序（next generation sequencing， NGS）等方法,，應(yīng)涵蓋EGFR 18,、19、20,、21號外顯子 （一致推薦）,，以包括其主要的突變類型：19號外顯子缺失突變（19del）、21號外顯子點突變（L858R,，L861Q）,、18號外顯子點突變（G719X）及20號外顯子插入突變（20ins）和點突變（T790M，S768I）（一 致推薦）,。

第四部分 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療手段概述

一,、輔助化療的原則輔助化療是目前應(yīng)用最為廣泛的輔助治療手段。鑒于化療藥物的副作用較大,，而輔助化療能夠帶來的生存獲益相對有限（5 年生存率提高約 5%）,，因此NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后進行 輔助化療前需評估患者分期、體能狀態(tài),、個人意愿,、生活質(zhì)量，并充分評估各臟器功能,，包括肺功能,、心功能、肝腎功能等,，綜合評估輔助化療的收益和風(fēng)險（一致推薦）,。體力狀態(tài)較差［美國東部腫瘤協(xié)作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 >2 或 卡 式 評 分（karnofskyperformance status,， KPS）<60］,、嚴重肝腎功能異常（實驗室指標超過正常值的2倍）、存在嚴重合并癥或并發(fā)癥,、活動性感染,、持續(xù)性發(fā)熱、嚴重出血傾向,、造血功能異常（血 紅蛋白<80g/L,，中性粒細胞<1.5×109/L、血小板< 100×109/L）的NSCLC患者,，不宜采用輔助化療（一 致推薦）,。

輔助化療的方案推薦采用以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，其聯(lián)合藥物包括長春瑞濱、吉西他濱,、多西他賽,、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇,、培美曲塞（僅 用于非鱗癌）和依托泊苷,，對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案（1類證據(jù),，一致推薦）,。待患者術(shù)后體能狀況基本恢復(fù)正常， 可開始輔助化療,，一般在術(shù)后 4-6周開始,，建議最晚不超過手術(shù)后3個月（1類證據(jù)，一致推薦）,。術(shù)后輔助化療常規(guī)推薦4周期,，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應(yīng)（一致推薦）,。

二,、輔助靶向治療的原則NSCLC中特定信號通路尤其是酪氨酸激酶的基因突變是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，針對腫瘤細胞中存在這些驅(qū)動基因突變的患者進行相應(yīng)靶向治療是晚期肺癌治療的重要手段,，且相比傳統(tǒng)的化 療能夠顯著改善此類患者預(yù)后,。既往靶向治療 的研究主要聚焦于晚期NSCLC患者，但近年來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)針對EGFR突變的靶向治療在早中 期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后的輔助治療中同樣具有重要作用,。

在已知的多種NSCLC驅(qū)動基因突變中,，EGFR 突變是最主要的突變類型。有研究顯示亞裔早中期肺腺癌患者中EGFR突變陽性率與晚期相似,，均 為 50% 左右,，其中常見的 EGFR 敏感突變包括 19號外顯子缺失（19del）和21號外顯子L858R點突變，在所有EGFR突變中約占90%,。與野生型 和其他突變型肺癌相比,，EGFR突變陽性NSCLC的腫瘤細胞往往具有獨特的生物學(xué)特性和藥物敏感性，因此針對此類患者制定特定的診斷和治療策略十分必要（推薦）,。從ADAURA,、ADJUVANT、?？颂婺彷o助治療Ⅲ期研究（EVIDENCE）和厄洛替尼輔助治療Ⅱ期研究（EVAN）等隨機對照臨床試驗的結(jié)果來看,，EGFR‐TKI（奧希替尼、吉非替尼,、?？颂婺帷⒍蚵逄婺?，尤其是奧希替尼）輔助治療可延長EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的無病生存期 （disease free survival,，DFS），特別是奧希替尼可顯著降低遠處復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,，可作為Ⅱ-Ⅲ期 EGFR突變陽性NSCLC患者術(shù)后標準輔助治療方案（1類證據(jù),，一致推薦）。在使用EGFR‐TKI進行輔助治療時,，既可以使用EGFR‐TKI單藥,，亦可 采取輔助化療序貫EGFR‐TKI的治療模式（推薦）。臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的風(fēng)險,、體能狀況和個人意愿選擇最合適的輔助靶向治療模式（一致推薦）,。

醫(yī)生根據(jù)患者術(shù)后體能狀況恢復(fù)情況決定啟動 EGFR‐TKI 輔助治療的時間，最晚不超過術(shù)后 10周（1類證據(jù),，推薦）,。對于接受過輔助化療的 EGFR突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代 EGFR‐TKI奧希替尼輔助治療,，開始奧希替尼輔助治療的時間通常不晚于術(shù)后26周（1類證據(jù)推薦）,。術(shù) EGFR‐TKI 輔助治療的時間應(yīng)不少于 2年（1類證據(jù)推薦）。

三,、其他輔助治療對于術(shù)后輔助放療而言,，鑒于1998年一項納 入9項隨機研究的薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療對N0（無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和N1（同側(cè)支氣管或 肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）NSCLC患者存在降低生存率的作用,，而N2［同側(cè)縱隔和（或）隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移］患者無明顯獲益,，且后續(xù)于2005和2013年發(fā)表的數(shù)據(jù)更新得到類似結(jié)果，因此對于 N0 和 N1 NSCLC患者,，不推薦行術(shù)后輔助放療（1A類證據(jù)推薦）,。而對于N2 NSCLC患者的術(shù)后輔助放療， 盡管Urban（2013）,、Corso（2015）,、Mikell（2015）、Robinson（2015）,、We（i2017）等研究者通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)N2患者術(shù)后輔助放療能夠降低死亡率,，但其獲益程度較小。而在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society of MedicalOncology,，ESMO）會議上報道的Ⅲ期隨機臨床研究 Lung ART顯示對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后,，輔助放療并不能顯著改善患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率，卻會顯著增加心臟毒性,。因此,，目前對于NSCLC（N0~N2）患者腫瘤完全切除術(shù)后,，均不推薦行輔助放療（1A類證據(jù)，推薦）,。

此外,，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑在新輔助治療中可能具有一定的作用，但仍缺乏足夠的循證依據(jù)證明使用免疫檢查點抑制劑進行輔助治療能夠改善腫瘤完全切除術(shù)后NSCLC患者的預(yù)后,，因此目前對于EGFR突變陰性的NSCLC患者,，如新輔助采用免疫檢查點抑制劑治療且有效，建議 MDT討論決定輔助治療的方案（3類證據(jù)推薦）,。

第五部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述

一,、EGFR 突變陽性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC 腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療[治療推薦意見］

 1.EGFR突變陽性的ⅠA期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1類證據(jù),，推薦）,。

2.EGFR突變陽性的ⅠB期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，可考慮應(yīng)用奧希替尼輔助治療（1A類證據(jù),，推薦）,。

3.EGFR突變陽性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者,，腫瘤完全切除術(shù)后推薦EGFR‐TKI［奧希替尼（1A 類證據(jù)）,，吉非替尼（1B類證據(jù)）或埃克替尼（1B類 證據(jù)）］輔助治療（一致推薦）,。

4.EGFR突變陽性的ⅢA,、ⅢB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦EGFR‐TKI［奧希替尼（1A 類證據(jù)）,，吉非替尼（1B類證據(jù)）,，埃克替尼（1B類證 據(jù)）或厄洛替尼（2類證據(jù)）］輔助治療,，且優(yōu)先推薦奧希替尼輔助治療（一致推薦）,。

［推薦依據(jù)］既往研究發(fā)現(xiàn)ⅠA 期患者接受輔助化療并無獲益，故而ⅠA期NSCLC患者術(shù)后不推薦進行輔助化療,。另外,，大部分EGFR-TKI 作為輔助靶向治療的研究中并未納入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并無充分循證依據(jù)支持在 EGFR 突變陽性ⅠA 期 NSCLC患者中使用輔助靶向治療,。

全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究納入了ⅠB~-ⅢA期（入組時采用IASLC/UICC第7版分期標準）腫瘤完全切除術(shù)后的NSCLC患者（既往基于醫(yī)生判斷患者用/不用輔助化療）,，研究顯示對于EGFR 突變陽性ⅠB期患者（相當(dāng)于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，見表3）,，腫瘤完全切除術(shù)后使用奧希替尼輔助治療3年可降低疾 病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險61%,，對于此類患者可考慮采用 奧希替尼輔助治療。

對于 EGFR 突變陽性的Ⅱ-ⅢB 期NSCLC 患者,，ADAURA臨床研究顯示EGFR突變陽性Ⅱ-ⅢA 期NSCLC患者（相當(dāng)于IASLC/UICC第8版分期中 的ⅡB~ⅢB患者,，見表3）術(shù)后使用奧希替尼輔助治療3年可降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險83%~88%,，且能顯著降低局部及遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外,，ADJUVANT臨床研究顯示EGFR突變陽性Ⅱ~ⅢA 表3 IASLC/UICC分期Ⅰ~Ⅲ期NSCLC第7版到第8版的變化,。ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者術(shù)后使用吉非替尼治療 2 年能夠降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險 44%,，且中位總生存期 （overall survival，OS） 長 達 75.5 個月,。EVIDENCE 研究顯示?？颂婺彷o助治療 2 年能夠降低Ⅱ~ⅢA 期 NSCLC患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險 64%，而EVAN研究為Ⅱ期研究僅入組ⅢA期NSCLC患者,，研究顯示厄洛替尼輔助治療 2 年能夠降低 ⅢA 期 NSCLC 患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險 73%,。因此對于 EGFR 突變陽性的Ⅱ~ⅢB 期 NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦 EGFR‐TKI（奧希替尼,，吉非替尼或?？颂婺幔┹o助治療。需要注意的是,，Ⅲ期 NSCLC 患者有較高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險,，而奧希替尼輔助治療能降低腦轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險82%，對于Ⅲ期患者優(yōu)先推薦奧希替尼輔助治療,。

二,、EGFR 突變陰性的Ⅰ~ⅢB 期NSCLC 腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療［治療推薦意見］

1.EGFR 突變陰性的ⅠA期 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1A類證據(jù),，推薦）,。

2.EGFR 突變陰性的ⅠB 期 NSCLC 患者，腫瘤完全切除術(shù)后常規(guī)不推薦輔助化療,，對于其中存在 高危因素的患者,，推薦進行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估意見以及患者意愿,，可考慮術(shù)后輔助化療（1類證據(jù),，推薦）。

高危因素包括：低分化腫瘤（包括微乳頭型腺癌,、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等,，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、臟層胸膜侵犯,、脈管侵犯,、氣腔內(nèi)播散等。

3.EGFR突變陰性的Ⅱ~ⅢB期 NSCLC患者,，腫瘤完全切除術(shù)后推薦進行輔助化療（1A類證據(jù),，一致推薦）,。

［推薦依據(jù)］ 2008 年 NSCLC順鉑輔助協(xié)作組（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Collaborative Group， LACECG）對 IALT,、JBR10,、ANITA、ALPI和BLT等5項大型含鉑（卡鉑或順鉑,，不包含奈達鉑,、洛鉑、奧沙利鉑）化療方案隨機研究進行了薈萃分析,，結(jié)果顯示ⅠA期NSCLC患者化療組與觀察組比較,，在OS指標上并不能獲益，HR=1.4［25］,。故而,，對于EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者，不推薦進行輔助化療,。

對于 EGFR 突變陰性的ⅠB期 NSCLC 患者而言,，CALGB9633、JBR10等隨機對照臨床試驗 和LACECG的薈萃分析發(fā)現(xiàn),，ⅠB期NSCLC患者術(shù)后化療并無明顯生存獲益,，因此該類患者不常規(guī)推薦輔助化療。但在 CALGB9633試驗以及2013 年的一項回顧性研究顯示,，部分ⅠB 期 NSCLC患者可從術(shù)后輔助化療中獲益,，因此存在高危險因素的患者，推薦進行多學(xué)科綜合評估,，結(jié)合評估結(jié)果和患者意愿后可以考慮術(shù)后輔助化療,。

另一方面，CALGB9633臨床試驗顯示,，對于腫瘤大小超過4 cm的N0 NSCLC患者,，術(shù)后化療仍能降低31%的死亡風(fēng)險，且在該研究隨訪時間由 74個月進一步延長至9.3年時,，其死亡風(fēng)險仍然能夠下降 23%（盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義）,，而在 JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者術(shù)后輔助化療可降低死亡風(fēng)險34%（中位隨訪9.3年,，差異無統(tǒng)計學(xué)意義）,，因 此對于EGFR突變陰性的ⅡA期 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，目前仍推薦進行術(shù)后輔助化療,。

對于ⅡB~ⅢB 期 NSCLC 患者而言,，2008年 LACECG的薈萃分析顯示，ⅡB~Ⅲ期 NSCLC患者術(shù)后化療死亡風(fēng)險可下降 17%,，該研究組在 2010年的亞組分析同樣顯示術(shù)后采用長春瑞濱+順鉑方案輔助化療的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%,。而在2010年一項納入26項臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示,，對于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后化療可升高5%的5年生存率，且在2010年 JBR10臨床研究中也發(fā)現(xiàn)Ⅱ期NSCLC患者術(shù)后化療可降低32%的死亡風(fēng)險,。因此,，對于ⅡB~ⅢB 期EGFR突變陰性的NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦常規(guī)進行輔助化療,。

第六部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后患者管理

 一,、Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后隨訪

NSCLC患者即使接受了腫瘤完全切除術(shù)，仍存在術(shù)后復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風(fēng)險,，超過50%的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生于術(shù)后前2年，但術(shù)后3~5年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍偏高,，直到術(shù)后5年后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險才顯著降低。此外,，對于腫瘤分期越晚的患者,，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高，且 ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,。與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險隨時間變化不同,，再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風(fēng)險相對比較穩(wěn)定，一般在每人年1%~6%,。因此,，NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后有必要進行密切隨訪，從而早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌,，并及時處理，以延長患者生存時間,，改善其生活質(zhì)量（一致推薦）,。

尚無相關(guān)的高質(zhì)量研究闡明最佳的隨訪方案，因此目前對于NSCLC患者術(shù)后隨訪時間安排仍存 在爭議,。并且需要注意的是,，雖然NSCLC患者的復(fù)發(fā)率隨著腫瘤分期的增加而增加，但沒有證據(jù)表明根據(jù)發(fā)病時的分期制定隨訪監(jiān)測策略能帶來臨床獲益,。參考國外相關(guān)指南如美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society ofClinical Oncology,，ASCO）術(shù)后隨訪指南、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,，NCCN）指南（2021第二版）,、ESMO早期和局部進展NSCLC臨床實踐指南、美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College ofChest Physicians,，ACCP）肺癌診治指南第三版,，建議對于NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后,，如患者無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定，推薦的隨訪頻次為術(shù)后前5年每6個月隨訪1次,，術(shù)后5年以上每年隨訪 1次,，并根據(jù)術(shù)后恢復(fù)情況，酌情決定首次隨訪時 間（推薦）,；對于出現(xiàn)新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者,，推薦立即隨訪（一致推薦）。同時,，建議做隨訪與生存的相關(guān)性研究,，以優(yōu)化隨訪策略。

目前尚無前瞻性研究證實術(shù)后采用何種檢查隨訪可以提高患者的OS,，但有回顧性研究顯示術(shù) 后胸部CT隨訪能更早期地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,，且一項針對肺癌高危人群的臨床研究表明采用低劑量胸部 CT進行腫瘤篩查相比胸部平片能夠降低約20%的死亡率，而目前研究發(fā)現(xiàn)PET/CT相比常規(guī)胸部CT隨訪并無明顯優(yōu)勢,，因此本指南仍建議隨訪以胸部CT為主（推薦）,。此外，對于Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者,，確診肺癌后繼續(xù)吸煙會顯著增加患者的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險,，還會增加第二原發(fā)肺癌的風(fēng)險，因此,，在隨訪過程中,，應(yīng)對患者吸煙狀況進 行評估，鼓勵患者戒煙（一致推薦）,。

根據(jù)目前的循證依據(jù)和專家意見,，為了更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和第二原發(fā)肺癌，并及時干預(yù)處理,，以期提高患者的 OS,，改善生活質(zhì)量，制定Ⅰ~ⅢB期NSCLC 患者腫瘤完全切除術(shù)后隨訪計劃如圖 1 所示,。

二,、輔助治療不良反應(yīng)的管理輔助治療過程中對不良反應(yīng)的良好管理是保證患者具有較高的依從性、按時完成治療和在術(shù)后輔助治療中充分獲益的重要保證,?；颊咝獭⒓霸?識別和積極采取措施干預(yù)是管理輔助治療所致不良反應(yīng)的關(guān)鍵,。無論是輔助化療還是輔助靶向治療過程中,，均需密切監(jiān)測及防治不良反應(yīng)，并酌情調(diào)整治療方案（一致推薦）。  

（一）輔助化療不良反應(yīng)的管理目前術(shù)后輔助化療方案為以鉑類（優(yōu)選順鉑） 為基礎(chǔ)的雙藥方案,，包括鉑類（順鉑或卡鉑）+長春瑞濱或吉西他濱或多西他賽或紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇或培美曲塞（僅用于非鱗癌）或依托泊苷,，化療后常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng),、肝腎和神經(jīng)損傷,、過敏反應(yīng)、血管炎,、電解質(zhì)紊亂,、脫發(fā)等。不同類別的化療藥物其主要的不良反應(yīng)不同,，因此需要根據(jù)不同的化療方案進行針對性的監(jiān)測和處理,，以減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者化療的依從性,。

術(shù)后輔助化療是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥,，因此用藥過程中首先需要監(jiān)測的便是鉑類藥物的不良反應(yīng)。鉑類為基礎(chǔ)的肺癌化療方案發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的概率為10%~20%,，對 于既往發(fā)生過3級粒細胞減少伴發(fā)熱或4級粒細胞 減少的患者建議常規(guī)使用重組粒細胞集落刺激因 子 （recombinanthuman granulocyte‐colony stimulating factor,，rhG‐CSF）預(yù)防中性粒細胞的減少（推薦）。除骨髓抑制外,，鉑類藥物的常見不良反應(yīng)還包括腎臟毒性,、惡心和嘔吐,。順鉑引起腎臟毒性和化療相關(guān)性惡心嘔吐的發(fā)生率最高,，為減少順鉑的腎毒性，臨床上常采用水化治療,，一般需要在順鉑用藥前12 h即開始大量補液,，保證每日尿量在2 000~3 000 m（一致推薦）。為了減少鉑類藥物的化療相關(guān)性惡心嘔吐的發(fā)生,，采用順鉑或 AUC≥ 4的卡鉑進行輔助化療時,，常規(guī)使用5‐HT3受體拮 抗劑（司瓊類藥物）+地塞米松+NK‐1受體拮抗劑進行預(yù)防性止吐處理（推薦）。

紫杉醇和多西他賽均屬于紫杉醇類藥物,，此類藥物除骨髓抑制和神經(jīng)毒性外,，最突出的不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)，在給藥前均需預(yù)防性口服地塞米松,，且紫杉醇在給藥前30~60 min需肌內(nèi)注射氯丙嗪或苯海拉明以防止過敏反應(yīng)的發(fā)生（一致推薦）,。白蛋白結(jié)合型紫杉醇過敏反應(yīng)較少見，用藥前無需使用抗過敏藥物,。長春瑞濱是半合成的長春花生物堿,，除了骨髓抑制，此類藥物較突出的不良反應(yīng)是神經(jīng)病變，臨床上以營養(yǎng)神經(jīng)治療為主,。培美曲塞作為多靶點葉酸拮抗劑常見因葉酸缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)毒性,，治療過程中需補充葉酸和維生素 B12，同時為減少皮疹發(fā)生率并降低嚴重程度,，應(yīng)預(yù)防給予地塞米松口服,。吉西他濱不良反應(yīng)一般不嚴重，但部分患者可能出現(xiàn)嚴重骨髓抑制（尤其是血小板減少）或致死性肝腎功能及呼吸衰竭,，尤其延長滴注時間和增加給藥頻率可加重不良反應(yīng),，因此需密切監(jiān)測。

（二）EGFR‐TKI輔助治療不良反應(yīng)的管理 與EGFR通路抑制相關(guān)的重要毒性包括特征性皮疹,、腹瀉和罕見的間質(zhì)性肺炎,。多數(shù)EGFR‐TKI所致不良反應(yīng)是可防、可控的,，暫停藥物治療后這些不良反應(yīng)的級別可降低,。后續(xù)根據(jù)患者恢復(fù)情況參考藥物說明書劑量調(diào)整建議，可繼續(xù)使用EGFR‐TKI治療（推薦）,。對于接受EGFR‐TKI 輔助治療的患者,，應(yīng)加強隨訪管理和不良反應(yīng)的宣教，早期發(fā)現(xiàn)并識別不良反應(yīng),，提前采取相關(guān)的預(yù)防措施（一致推薦）,。使用EGFR‐TKI輔助治療前，應(yīng)向患者及其家屬進行患者教育,，指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施（一致推薦）,。

EGFR‐TKI治療導(dǎo)致的特征性皮疹與表皮基底層的EGFR表達水平較高相關(guān)，主要表現(xiàn)為皮膚干燥和痤瘡樣皮疹,，可根據(jù)皮疹嚴重程度和臨床癥狀酌情使用口服H1抗組胺藥,、外用糖皮質(zhì)激素、局部或全身用抗生素及口服異維A酸等,，在用藥過程中可建議患者限制過度日光暴露,、使用潤膚劑、避免使用含酒精的護膚品,、減少熱水淋浴的頻次和持續(xù)時間,、避免使用抗菌或有香味的肥皂和清潔劑等。

對于出現(xiàn)腹瀉的 EGFR‐TKI治療患者,，多數(shù)情況下癥狀比較輕微,，腹瀉較重者可通過洛哌丁胺得到良好控制。間質(zhì)性肺炎則比較罕見,，其發(fā)生率一般在 1% 左右,，大部分情況發(fā)生于治療后第 1個 月,，典型臨床表現(xiàn)為急性起病的呼吸困難，可伴有咳嗽和低熱,，胸部 CT可見雙肺彌漫磨玻璃影,。一旦發(fā)生藥物性間質(zhì)性肺病，則需停用該藥物,，并根據(jù)患者情況予以全身糖皮質(zhì)激素和呼吸支持治療,。

總而言之，對于EGFR‐TKI 所致不良反應(yīng),，應(yīng)采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預(yù)等使不良反應(yīng)最小化,，避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療，從而提高患者治療依從性和生活質(zhì)量（一致推薦）,。

第七部分 總結(jié)與展望

術(shù)后輔助治療是早中期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后減少復(fù)發(fā),、延長生存和改善生活質(zhì)量的重要治療組成，從經(jīng)典的術(shù)后輔助化療到近期ADAURA,、ADJUVANT 等研究建立的 EGFR‐TKI 輔助靶向治療,，輔助治療帶給早中期 NSCLC 患者越來越多的臨床獲益。根據(jù)目前的循證依據(jù),，對于早中期 NSCLC患者推薦進行EGFR基因突變檢測,，并根據(jù) EGFR突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略。