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▎藥明康德內容團隊編輯 21世紀,，革命性的CRISPR基因編輯系統(tǒng)為整個生物技術領域提供了無限可能?？茖W家們利用基因編輯技術,，改造植物基因培育優(yōu)良作物，篩選藥物靶標開發(fā)抗癌新藥,，治療基因突變造成的遺傳疾病,，還能快速檢測新冠病毒的存在……日前，一項概念性驗證研究讓我們看到了基因編輯的又一潛在新應用,。利用CRISPR-Cas9基因編輯器,，一支英國研究團隊實現了對動物出生性別的控制，讓實驗小鼠一窩產下的幼崽100%為雄性或100%為雌性,。
▲研究結果發(fā)表于《自然》旗下子刊Nature Communications
借助這項技術,，科學家們希望可以改善科學研究中的動物福利，以及有助于在農業(yè)領域減少撲殺動物,。因為這兩個領域中,，人們常常會對某一性別的動物有更大需求。比如,，研究生殖系統(tǒng),，或是研究與特定性別相關的疾病或激素，在培育小鼠等實驗動物時只需用到一種性別,；在農業(yè)領域,，不生蛋的公雞、不產奶的公奶牛等在出生后被撲殺,，是一種常見做法,。控制新生動物的性別比例，只產生單一性別的后代,，在此次的新研究中，弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）和肯特大學（University of Kent）的科學家合作實現了這一目的,。
研究人員設想的方案是在胚胎發(fā)育的早期階段,，消除特定性別的胚胎。為此,，他們以一個編碼拓撲異構酶的基因Top1作為基因編輯的目標,。這個基因在細胞分裂時發(fā)揮重要作用，是DNA復制和修復過程不可缺少的,。受精卵經歷不斷分裂發(fā)育成胚胎,，在此過程中“剪切”掉這個基因，那么胚胎將很快停止發(fā)育并快速死亡,。為了只在雄性胚胎或只在雌性胚胎中剪切Top1基因,，研究人員設計了一個巧妙的方案,，把組成CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的兩個元素分別放入小鼠父母雙方的細胞中。
▲同窩出生的小鼠都是相同性別（圖片來源：參考資料[2],；Credit：The Francis Crick Institute）具體來說,，CRISPR系統(tǒng)中編碼向導RNA的基因放入小鼠母親的基因組中，這段向導RNA負責定位Top1基因,；編碼CRISPR核酸酶的DNA則放入小鼠父親的Y染色體,，核酸酶負責切割DNA。這樣一來,，當包含Y染色體的精子使卵子受精,，核酸酶與向導RNA在同一個細胞中相遇，兩者合力啟動基因編輯,。于是,，雄性胚胎只發(fā)育到16~32個細胞的階段就無法繼續(xù)發(fā)育，在植入子宮前就消失了,。上述組合是控制只生雌性后代的情況,。相反，在小鼠父親的X染色體上加入編碼CRISPR核酸酶的DNA,，就會導致小鼠母親產下的后代均為雄性,，因為雌性胚胎會在基因編輯的作用下提早停止發(fā)育而被消除。
▲編輯雄鼠的X染色體和Y染色體,，控制所需胚胎的性別（圖片來源：參考資料[1]）一個令人意外的結果是,，減少“不需要”的胚胎后，母鼠生下的幼崽數量比研究人員預期的更多,！小鼠一次孕育多胎,，理論上應該減少一半胚胎數量，實際上與對照組相比,，后代數量只減少了30%~40%,。研究人員分析說，一種可能是由于植入子宮的胚胎數量減少,，有可能讓孕鼠把有限的資源投入給留存下來的“正確”胚胎,，提高存活的成功率。這一結果意味著,，這項技術如果實際應用,，可以減少用于繁殖的動物數量。此外,，研究人員在論文中展示,，這種基因編輯方法沒有對產下的小鼠造成有害影響，是有效和安全的。研究小組指出,，他們所編輯的基因Top1在很多其他動物（包括魚類,、鳥類）中也是必需的一種基因，因此這種方法很可能也適用于其他物種,。
這項研究成果的潛在應用引起了很多科學家的關注,。在頂尖學術期刊《科學》的相關報道中，有些科學家期待這項研究有助于緩解某些倫理困境,。例如在加拿大研究乳腺癌的知名學者Tak Mak教授表示,，由于他在實驗中往往不得不放棄所有新生的雄性小鼠，他希望新技術“消除這種令人不快且效率低下的現實”,。此外,，難免會有人擔心這種控制出生比例的方法是否會被用于人體試驗。對此,，以色列特拉維夫大學（Tel Aviv University）的基因編輯專家Ehud Qimro教授指出,，這種技術首先更適合的是一次孕育多胎、妊娠期短的物種,，例如小鼠通常一次可產多達12個幼崽,；此外，這種方法要用到的基因改造在人類中并不切實可行,。盡管這項技術展現了改善實驗動物和家禽牲畜的前景,，研究通訊作者之一Peter Ellis博士仍然提醒，在進一步應用之前,，應當在動物倫理和監(jiān)管立法等層面全面考慮新技術的影響,。“尤其是在農業(yè)中有任何潛在用途之前,，需要與公眾進行廣泛的對話和辯論,，以及法律法規(guī)的調整?！?/section>[1] Charlotte Douglas et al., (2021) CRISPR-Cas9 effectors facilitate generation of single-sex litters and sex-specific phenotypes. Nature Communications. Doi: 10.1038/s41467-021-27227-2[2] Gene-editing used to create single sex mice litters. Retrieved Dec. 6, 2021 from https://www./news/2021-12-03_gene-editing-used-to-create-single-sex-mice-litters[3] Gene editing produces all-male or all-female litters of mice. Retrieved Dec. 6, 2021 from https://www./content/article/gene-editing-produces-all-male-or-all-female-litters-mice
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