自免疫治療問世以來,，探索其療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的腳步就未曾停歇。目前常用的PD-L1表達(dá)和組織腫瘤突變負(fù)荷（tTMB）,，都不盡如人意,。PD-L1表達(dá)未能全部選出可能獲益的患者，tTMB則取樣難,，無法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效,。

2021年11月，發(fā)表在《BMC Cancer》的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示,，對(duì)于晚期NSCLC患者,，更加便捷的血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）檢測(cè)或能預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效。

過去幾年,，對(duì)于許多腫瘤,，程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑已取代化療（CT），成為新的標(biāo)準(zhǔn)二線或后線治療,。不同于傳統(tǒng)化療,，PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫細(xì)胞,，從而發(fā)生免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除,，與傳統(tǒng)化療相比，療效更好,，不良反應(yīng)更少,。

然而，令人遺憾的是,，只有一部分患者可以從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益,，一些患者還可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。此外,，PD-1/PD-L1治療昂貴,，每年費(fèi)用約為30萬美元。因此,，找到能夠辨別出療效可能更好患者的生物標(biāo)志物,，非常有必要。

目前認(rèn)為,，選擇最有可能從PD-1/PD-L1抑制劑受益的患者,，PD-L1表達(dá)是最合理和可用的生物標(biāo)志物,。然而，一些研究報(bào)告PD-L1陰性患者結(jié)局也良好,，表明僅PD-L1不足以全面準(zhǔn)確地篩選患者,。因此，迫切需要更多生物標(biāo)記物,，來篩選可從PD-1/PD-L1抑制劑獲益的人群,。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）被認(rèn)為是獨(dú)立于PD-L1的生物標(biāo)記物。據(jù)報(bào)道,，TMB較高的腫瘤攜帶更多突變基因,，這些突變基因可能產(chǎn)生新抗原，從而提高免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的概率,。因此,，高TMB患者有PD-1/PD-L1抑制劑療效更好的傾向。臨床研究也顯示,，對(duì)于NSCLC,、黑色素瘤和胃癌，高tTMB患者PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好,。

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤,。NSCLC是最常見的肺癌亞型，占到80%以上,。探索NSCLC患者免疫治療療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物,，引起了臨床醫(yī)生和研究人員的廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道,，與環(huán)境慢性DNA損傷相關(guān)的癌癥往往TMB較高,。在實(shí)體瘤中，肺癌的tTMB幾乎最高,，并且認(rèn)為與直接暴露于煙草煙霧中的誘變劑有關(guān),。

盡管tTMB對(duì)NSCLC患者長(zhǎng)期生存的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，一些薈萃分析已報(bào)道,，tTMB或可作為NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。然而,，tTMB檢測(cè)存在局限性,。首先，tTMB受限于組織樣本難以足量獲取,。據(jù)統(tǒng)計(jì),，約30%的NSCLC患者無法提供足夠的組織或不適合tTMB檢測(cè)。其次,，因組織活檢有創(chuàng)使得tTMB無法用于癌癥治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),。最后,，腫瘤中tTMB的水平并不一致，tTMB的檢測(cè)結(jié)果可能受到采樣位置和腫瘤組織學(xué)的影響,。

近年來,，隨著液體活檢和新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的發(fā)展，基于血液中循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸（ctDNA）的無創(chuàng)性TMB檢測(cè)已成為現(xiàn)實(shí),，大大提高了TMB檢測(cè)的可行性,、敏感性和動(dòng)態(tài)性。此外,，與單點(diǎn)活檢相比,，血液檢測(cè)不易受潛在取樣偏倚的影響，可以減少腫瘤組織異質(zhì)性對(duì)TMB檢測(cè)結(jié)果的影響,。

一些研究已經(jīng)顯示,，高bTMB的NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制劑的療效比低bTMB患者更好。然而,，也有一些研究報(bào)告了相反的結(jié)果,。此外，盡管研究一致報(bào)告,，高bTMB NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制劑的療效優(yōu)于化療,，但尚不清楚哪種療法能使低bTMB患者獲益更多。

發(fā)表在《BMC Cancer》的該項(xiàng)研究,，旨在評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑vs標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)高bTMB和低bTMB的NSCLC患者的療效,。

檢索PubMed、Embase,、Cochrane,、the Web of Science和ClinicalTrials.gov自建庫(kù)至2021年2月的相關(guān)研究，這些研究提供了高bTMB和低bTMB組PD-1/PD-L1抑制劑（德瓦魯單抗,、阿特珠單抗,、阿維單抗、帕博利珠單抗,、納武利尤單抗）總生存期（OS）或無進(jìn)展生存期（PFS）的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）,，或者客觀緩解率（ORR）的比值比（ORs）。

共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,，包括2338例晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,。各研究均采用化療作為對(duì)照。

與化療相比,，PD-1/PD-L1抑制劑改善了高bTMB的NSCLC患者的OS（HR 0.62,，95%CI 0.52～0.75，P?<0.01）、?PFS（HR 0.57,，95%CI 0.48～0.67,，P?<?0.01）和ORR（OR 2.69，95%CI 1.84～3.93,，P?<0.01）,，但低bTMB的NSCLC患者并非如此（OS的HR 0.86，95%CI 0.69～1.07,，P=0.17,；PFS的HR 1.00，95%CI 0.78～1.27,，P=0.98,；ORR的OR 0.63，95%CI 0.49～0.80,，P=0.03),。

亞組分析表明，所有亞組（治療線,、治療方案,、NGS panel類型、PD-L1表達(dá)和臨界值）的結(jié)局一致,。

薈萃回歸分析顯示,，鱗狀細(xì)胞組織學(xué)患者的比例對(duì)臨床結(jié)局統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著影響。敏感性分析表明,，所有結(jié)局都保持穩(wěn)定,。

由此，作者認(rèn)為,，PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期NSCLC患者的療效可能取決于bTMB水平,。與化療相比，高bTMB的患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療,，OS,、PFS和ORR更佳。然而,，該結(jié)果是探索性的,，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。

該項(xiàng)薈萃分析表明,，與化療相比,，PD-1/PD-L1抑制劑治療可使高bTMB患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，可使低bTMB患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14%,。此外，與化療相比,，高bTMB患者PD-1/PD-L1抑制劑治療的PFS和ORR顯著更佳,，而低bTMB患者PD-1/PD-L1抑制劑治療后,，PFS未改善，ORR反而惡化,。所有亞組結(jié)果基本一致,。

有趣的是，亞組分析顯示,，與化療相比,，阿特珠單抗二線治療可顯著延長(zhǎng)低bTMB患者的OS；此外,，PD-1抑制劑聯(lián)合化療也顯著改善了低bTMB患者的PFS,。然而，僅從2項(xiàng)研究收集的數(shù)據(jù),，很難得出明確的結(jié)論,。

敏感性分析表明，所有結(jié)果都穩(wěn)定,。低bTMB組的合并OS和PFS存在顯著的質(zhì)性,，其原因部分為納入的研究以及治療方案、NGS組類型,、治療線,、PD-L1選擇狀態(tài)和不同臨界值的亞組分析數(shù)量有限。研究人員使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并的HR,，可能有助于最小化異質(zhì)性,。

此外，為了分析腫瘤組織學(xué)對(duì)整體HR和OR的影響,，研究人員進(jìn)行了薈萃回歸分析,。結(jié)果表明，無論時(shí)高bTMB組還是低bTMB組,，鱗狀細(xì)胞組織學(xué)患者的比例可能不是異質(zhì)性的來源,。然而，薈萃回歸的有效性可能會(huì)因登記研究的數(shù)量有限而降低,。

當(dāng)然,，bTMB也有很多局限性，直接用于預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物,，可能產(chǎn)生誤導(dǎo),。首先，bTMB受到多種外部因素的影響,，甚至在同一類型腫瘤患者之間也可能存在很大差異,。其次，此外，bTMB值可能不同于組織來源,，導(dǎo)致它在臨床應(yīng)用不是很理想,，一半的病例，高bTMB可能與低tTMB相關(guān),。再其次,，目前使用的許多血液檢測(cè)都是基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）或NGS。然而,，NGS面板尚未經(jīng)過分析或臨床驗(yàn)證,，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)ctDNA檢測(cè)方法臨床應(yīng)用的證據(jù)。最后,，目前常用的幾個(gè)NGS面板使用了不同的序列,、基因靶點(diǎn)和閾值，很少有研究對(duì)NGS面板進(jìn)行跨平臺(tái)比較,，這可能導(dǎo)致其結(jié)果缺乏一致性,。

研究者認(rèn)為，經(jīng)等位基因頻率校正的bTMB,，或是PD-1/PD-L1抑制劑療效更可靠的預(yù)測(cè)因子,。

（選題審校：門鵬  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成,。）

參考資料：

BMC Cancer,，13 November 2021

The relationship between blood-based tumor mutation burden level and efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis

https://bmccancer./articles/10.1186/s12885-021-08924-z