2型糖尿病的治療不僅是世界性難題,，更是具有中國(guó)特色的中國(guó)難題。過(guò)去40年間,，中國(guó)糖尿病患病率急劇增長(zhǎng)的真正病因是什么,？如何進(jìn)一步改善我國(guó)血糖達(dá)標(biāo)率低的現(xiàn)狀？在評(píng)估創(chuàng)新藥物時(shí),，中國(guó)人群證據(jù)所占的分量幾何,？為讓廣大臨床醫(yī)生進(jìn)一步了解最新相關(guān)進(jìn)展，就以上問(wèn)題我們來(lái)聽(tīng)聽(tīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授專(zhuān)家視角的解讀,。

★專(zhuān)家簡(jiǎn)介★

王衛(wèi)慶 教授

·醫(yī)學(xué)博士,，二級(jí)教授，主任醫(yī)師,，博士生導(dǎo)師,；

·上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任；

·中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)候任主任委員,，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),，垂體學(xué)組組長(zhǎng),，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)前任主任委員。

·國(guó)家自然及國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二審專(zhuān)家,，《Journal of Diabetes》與《中華內(nèi)分泌代謝雜志》雜志副主編,，《Nature Reviews Endocrinology》（中文版）與《中國(guó)實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》等編委。

·獲第六屆全國(guó)優(yōu)秀科技工作者,、中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)五洲女子科技獎(jiǎng),、第二屆國(guó)之名醫(yī)卓越建樹(shù)獎(jiǎng)、享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼,、上海市科技精英,、上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人,、上海市“十佳”醫(yī)生,、首屆上海“最具影響力醫(yī)務(wù)女性”,、2017年上海市“三八”紅旗手等榮譽(yù)稱(chēng)號(hào),。

·目前承擔(dān)國(guó)家自然基金重點(diǎn)課題3項(xiàng)、十一五攻關(guān)計(jì)劃,、科技部國(guó)際科技合作專(zhuān)項(xiàng),、上海市重大課題等多項(xiàng)課題。發(fā)表研究論文500余篇,，其中SCI論文245篇,，包括JAMA, Science, Nature Medicine通訊作者等。四次獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第一完成人1次）,，第一完成者獲上?？萍歼M(jìn)步一等獎(jiǎng)2次、上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2次,、上海市技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng),、上海醫(yī)學(xué)科技推廣獎(jiǎng)及中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)等。

代謝網(wǎng)：從流調(diào)數(shù)據(jù)來(lái)看,，我國(guó)糖尿病整體防治現(xiàn)狀如何,？中國(guó)糖尿病流行的病因特點(diǎn)是什么？

王衛(wèi)慶教授：中國(guó)糖尿病患病率在過(guò)去40年間急劇增長(zhǎng),。中國(guó)成人糖尿病的患病率從1980年的0.67%飆升到2013年的10.4%,，至2015~2017年又升至11.2%，患病總?cè)藬?shù)達(dá)約1.3億人[1],。就最近一次大規(guī)模流調(diào)來(lái)看,，僅32.2%的糖尿病患者接受了治療，在接受治療的患者中血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50%（圖1）[1]。這提示我國(guó)糖尿病防治形勢(shì)依然嚴(yán)峻,，臨床上仍存在諸多未被滿(mǎn)足的需求,。

圖1 中國(guó)糖尿病防治現(xiàn)狀仍不理想[1]

追根溯源，中國(guó)糖尿病流行如此之快的病因究竟是什么,？以往的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為,，β細(xì)胞功能障礙是中國(guó)人群2型糖尿病（T2DM）的主要發(fā)病機(jī)制,，但這并不足以解釋患病率激增的原因,。為解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)，我們開(kāi)展了一項(xiàng)中國(guó)多中心,、大樣本（約95,000受試者）的前瞻性隊(duì)列研究,，即中國(guó)心臟代謝疾病和癌癥隊(duì)列研究的分支，以探究中國(guó)糖尿病病因[2],。

該研究創(chuàng)新性地證實(shí),，相比β細(xì)胞功能障礙，肥胖影響的胰島素抵抗是中國(guó)糖尿病更重要的危險(xiǎn)因素（圖2）,，也提示中國(guó)的糖尿病現(xiàn)實(shí)更嚴(yán)峻：中國(guó)人同時(shí)具備了較弱的β細(xì)胞功能,，以及目前較高的肥胖患病率，和伴隨肥胖而來(lái)的胰島素抵抗,，從而給本來(lái)脆弱的β細(xì)胞功能增加額外打擊,，因此導(dǎo)致中國(guó)嚴(yán)重的糖尿病流行，患病率持續(xù)攀升,。了解這些病因特點(diǎn),，無(wú)疑對(duì)制定行之有效的糖尿病防控策略具有重大意義。

圖2 中國(guó)人群糖尿病歸因風(fēng)險(xiǎn)分析[2]

代謝網(wǎng)：我國(guó)血糖控制率低,，起始胰島素治療普遍較晚,，原因是什么？應(yīng)該如何改善這一現(xiàn)狀,？

王衛(wèi)慶教授：糖尿病患者血糖控制難的原因來(lái)源于多方面,，從疾病自身來(lái)看,，自身胰島分泌能力差,、血糖脆性高、隨著病程延長(zhǎng)伴隨并發(fā)癥等因素,，都可能增加治療的難度,；從治療方案來(lái)看，需要有效降糖的同時(shí)兼顧低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等安全性問(wèn)題,，還需考慮到治療方案的簡(jiǎn)便性,，進(jìn)而提高長(zhǎng)期依從性。

胰島素治療是血糖控制的重要方法之一,。然而,，臨床上對(duì)胰島素治療仍存在顧慮,，例如低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加等問(wèn)題,，從患者角度來(lái)說(shuō)多次注射也是治療障礙之一,。這就要求臨床醫(yī)生應(yīng)把握胰島素的起始治療時(shí)機(jī)，為患者及時(shí)進(jìn)行個(gè)體化的處方治療,。并且,，在這過(guò)程中需注意溝通技巧，讓患者認(rèn)識(shí)到胰島素治療的必要性,，指導(dǎo)其規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖,、預(yù)防低血糖發(fā)生等。

實(shí)際上,，隨著各種新型胰島素制劑的問(wèn)世,，胰島素治療的安全性和便利性已明顯改善。例如,，近日于我國(guó)獲批的德谷胰島素利拉魯肽注射液（諾和益?）,，是全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液，一天注射一次即可實(shí)現(xiàn)全天平穩(wěn)控糖,，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR, time in range）達(dá)到90%[3],，為胰島素治療提供了一種全新選擇。

代謝網(wǎng)：從中國(guó)T2DM的特點(diǎn)來(lái)看,，我們?yōu)楹涡枰A(chǔ)胰島素和胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）聯(lián)合治療,？

王衛(wèi)慶教授：鑒于T2DM的多重病理生理機(jī)制和中國(guó)人的病因特點(diǎn)，理想的治療方案應(yīng)強(qiáng)調(diào)針對(duì)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的聯(lián)合治療,，并積極減重,。從機(jī)制來(lái)看，基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合可同時(shí)改善胰島素缺乏和胰島素抵抗,，作用于人體多個(gè)靶器官[3] [4] [5],。從臨床角度看，基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合有助于同時(shí)控制空腹血糖和餐后血糖,，副作用相互抵減,，即減少胰島素治療對(duì)低血糖和體重的不良影響，減少GLP-1RA治療的初期胃腸道反應(yīng)[6],，減少多針注射的困擾,。

作為全球首個(gè)上市、中國(guó)唯一獲批的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液,，諾和益?融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優(yōu)勢(shì),，機(jī)制互補(bǔ)，靶向調(diào)節(jié)，各自獨(dú)立發(fā)揮降糖作用[7] [8],，直擊T2DM發(fā)病機(jī)制本源,，同時(shí)改善胰島素抵抗和β細(xì)胞障礙。因此,，諾和益?是較符合中國(guó)T2DM患者治療需求的新型藥物,，臨床醫(yī)生也很期待這一創(chuàng)新產(chǎn)品的反應(yīng)。

代謝網(wǎng)：作為DUAL I中國(guó)3期臨床研究的主要研究者,，請(qǐng)您介紹一下該研究的主要結(jié)果及其臨床意義,？

王衛(wèi)慶教授：德谷胰島素利拉魯肽注射液在全球開(kāi)展了一系列3期臨床研究項(xiàng)目（DUAL系列研究）。DUAL I中國(guó)研究是一項(xiàng)在中國(guó)人群中的開(kāi)放性,、隨機(jī)對(duì)照研究,，納入720例口服降糖藥控制不佳的T2DM患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上隨機(jī)接受德谷胰島素利拉魯肽注射液,、德谷胰島素或利拉魯肽治療（2：1：1）26周,。研究結(jié)果證實(shí)，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療組可使HbA1c自基線(xiàn)降低1.68%,，治療終點(diǎn)平均HbA1c 6.55%（圖3）,，HbA1c<7%的患者比例達(dá)77%；于此同時(shí),，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低,，且體重獲益明確（-1.1kg vs德谷胰島素治療組，P =0.0002）[9],。

圖3 DUAL I中國(guó)研究：德谷胰島素利拉魯肽注射液治療組HbA1c改善[9]

我國(guó)糖尿病發(fā)展趨勢(shì)及血糖管理現(xiàn)狀有著自身特殊的原因及特點(diǎn),，集合了肥胖導(dǎo)致的胰島素不敏感和β細(xì)胞損傷兩種原因，因此需要探究適合中國(guó)人的防控策略,。盡管全球證據(jù)很多,，作為中國(guó)醫(yī)生仍希望看到創(chuàng)新藥物在中國(guó)人群中的直接證據(jù)。DUAL I中國(guó)研究的意義也在于此,，其結(jié)果與全球研究一致,，進(jìn)一步豐富了全球循證證據(jù)體系，證實(shí)了諾和益?在中國(guó)T2DM患者治療中的有效性和安全性,，該研究也為諾和益?在我國(guó)獲批提供了重要支持,。希望諾和益?在中國(guó)上市之后能惠及更多糖尿病患者。

參考文獻(xiàn)

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