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編譯：張斌1 齊文旗1 鄭忠駿1 江利冰1 何小軍2 張茂1
單位：1 浙大二院急診醫(yī)學科，浙江省嚴重創(chuàng)傷與燒傷診治重點實驗室,，浙江省急危重癥臨床醫(yī)學研究中心,，國家創(chuàng)傷區(qū)域醫(yī)療中心(建設),；2 《中華急診醫(yī)學雜志》編輯部 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 目的：為成人危重出血患者的輸血制定循證的臨床實踐指南。方法：一個由15名國際專家和2名方法學家組成的特別工作組使用GRADE方法制定指導方針,。特別工作組討論了三個主要主題：危重大出血和非大出血患者的輸血支持(輸血率,、血液制品和護理點檢測)以及氨甲環(huán)酸的使用。研究小組使用人群,、干預,、比較和結(jié)果(PICO)格式制定并回答了結(jié)構(gòu)化指南問題。結(jié)果：工作組產(chǎn)生了26條臨床實踐建議(2條強烈推薦,，13條條件性推薦,，11條無推薦)，并確定了10個證據(jù)不足的PICO建議,。結(jié)論：本臨床實踐指南為成人危重患者大出血和非大出血的治療提供了循證建議,，并確定了需要進一步研究的領域。關(guān)鍵詞：輸血,，凝血障礙,，危重病，指南,，重癥監(jiān)護，血漿,，血小板,，紅細胞，床旁,，氨甲環(huán)酸,，出血入住重癥監(jiān)護病房 (ICU) 的患者經(jīng)常因各種原因出現(xiàn)出血，據(jù)報道,，某些 ICU 人群的出血發(fā)生率高達 50%,，這反過來又與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。 雖然輸血是治療出血危重患者的基石之一,，但輸血也存在理論上和可測量的風險,。治療危重患者的出血是一個動態(tài)且復雜的過程，研究具有挑戰(zhàn)性,，從非出血患者或病情較輕的患者中進行的研究得出的結(jié)果可能并不總是合理的,。此外，出血期間的輸血策略可能涉及多種同時進行的策略,，用于監(jiān)測凝血功能障礙,、輸血液制品和給予藥物以支持凝血。因此,，全球范圍內(nèi)對出血危重患者的治療以及ICU 中輸血方案的可用性存在很大差異,。歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學學會 (ESICM) 成立了一個工作組 (TF),，為 ICU 輸血指南制定循證建議，并確定未來研究重點的知識差距,。工作組包括 15 名在重癥監(jiān)護醫(yī)學,、麻醉學、血液學,、心臟外科,、胃腸病學和輸血醫(yī)學方面具有專業(yè)知識的臨床專家，以及在使用推薦分級,、評估,、制定和評價 (GRADE) 制定指南方面經(jīng)驗豐富的方法學家。工作組使用 24 小時內(nèi)使用 > 10 個單位或在 6 小時內(nèi)使用 > 6 個單位的紅細胞來區(qū)分大出血和非大量出血的定義,。推薦意見1：我們建議在因創(chuàng)傷導致大出血的危重患者中使用高比例輸血策略（每 2 單位紅細胞至少 1 單位血漿）而不是低比例輸血策略（條件性推薦，低確定性證據(jù)） ,。推薦意見2：對于非創(chuàng)傷性大出血的危重患者中是否使用固定高比率輸血策略,，我們沒有推薦（無推薦，極低確定性證據(jù)）,。我們評估了關(guān)于創(chuàng)傷患者輸血比例的隨機和非隨機證據(jù),。創(chuàng)傷患者的觀察性證據(jù)表明，從 1:1 到 1:2 的新鮮冷凍血漿 (FFP):RBC 的高輸血比例導致早期（RR 0.51, 95% CI 0.39–0.65; RD ? 12.6, 95% CI - 15.7 至 -9%,，非常低的確定性）和 30 天（RR 0.63,，95% CI 0.54-0.73；RD - 12.6,，95% CI - 15.6 至 - 9.2%,，非常低的確定性）的死亡率獲益很高，盡管這些結(jié)果可能由于生存偏差而混淆,，因為在初始研究中,，生存足夠長以接受解凍血漿的患者可能比在血漿可用之前死亡的患者病情更輕。令人欣慰的是,，在排除極早死亡患者（通常在 1 小時內(nèi),，在血漿可用之前）的研究的亞組分析中，死亡率獲益仍然很明顯（RR 0.67,，95% CI 0.68–0.93）,。鑒于對觀察性數(shù)據(jù)中殘余混雜因素的擔憂，專家小組主要依靠兩個現(xiàn)有的RCT研究的證據(jù),，其將高FFP：輸血和高血小板比例1：1：2與1：1：1比例進行對比,。匯總結(jié)果顯示，24小時（RR 0.75,，95% CI 0.52-1.08,；RD - 4.2%,，95% CI - 8.1至1.4%，中等確定性）和30天（RR 0.93,，95% CI 0.72-1.2,；RD - 1.7%，95% CI - 7至5,，低確定性）的死亡率沒有獲益,，不過這些結(jié)果受到不精確性的限制。較高的輸血比率可能會導致更好的臨床止血,，減少因失血而死亡的概率（RR 0.7,，95% CI 0.51-0.96，RD - 23.7%,，95% CI - 38.8至-3.2,，低確定性），盡管確定性受到兩項研究之間不一致的限制,。卒中,、心肌梗死（MI）、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）/輸血相關(guān)性急性肺損傷（TRALI）,、充血性心力衰竭（CHF）,、感染和靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率似乎沒有差異。中度確定的是,，高輸血比率導致更大比例的患者輸注血漿（RR 1.2,，95% CI 1.01至1.43；平均差值2個單位,，95% CI 0.99至3.01）和血小板（RR 1.4，95% CI 1.07至1.83,；MD 6 95% CI 4.66至7.34）,，而紅細胞的輸注沒有差異（MD 0單位，95% CI - 1.11至1.11）,。在非創(chuàng)傷患者中,，我們確定了幾項觀察性研究，3 項在混合人群中,，2 項在心臟和血管手術(shù)中,，2 項在產(chǎn)后出血中。由于研究設計和不精確性而存在局限性,， 對于這些組的所有結(jié)果,，證據(jù)的總體質(zhì)量非常低。高比例輸血可能導致更多的血漿（MD 4.15 單位,，95% CI 0.28 至 8.02）,、血小板（MD 2.92,，95% CI - 2.52 至 8.36）或 PRBC（0.49，95% CI - 2.55 至 3.52）輸注,。推薦意見3： 對于在大出血或非大出血的出血患者中是否使用冷凍保存或冷藏的血小板,，我們沒有推薦（無推薦，極低確定性證據(jù)）,。與傳統(tǒng)儲存（室溫,，20–24 ℃）的“標準”血小板相比，幾乎沒有證據(jù)表明使用冷凍或冷藏血小板治療出血,。我們確定了兩項小型研究,，一項將冷凍保存的血小板與標準血小板進行比較，另一項將冷藏血小板與標準血小板進行比較,。第一項研究是對大量出血患者的標準（新鮮單采）血小板和冷凍保存的血小板（在 -80 °C 下冷凍,，然后在解凍血漿中重建）的單中心非隨機觀察性研究。評估了多項臨床結(jié)果,，包括 30 天存活率,、總體血制品使用、TXA 和纖維蛋白原濃縮物的使用以及不良事件,。30 天死亡率（RR 1.26,，95% CI 0.41–3.88；RD 5%,，95% CI - 11.2 至 5.49,；非常低確定性）或其他結(jié)果沒有明顯差異。第二項研究是一項關(guān)于使用冷藏（2-6°C）血小板的成人心胸外科患者的單中心兩階段試驗性隨機對照試驗,；第一階段使用冷藏保存長達 7 天的血小板,，而第二階段使用冷藏保存 8-14 天的血小板。報告的主要結(jié)果是中位失血量的差異（通過胸腔引流量測量）：室溫和冷藏長達 7 天的中位失血量差異為 - 216 ml（95% CI -465.7 至 33.68,， 非常低的確定性）,；室溫和冷藏 8-14 天之間的差異為 986 mL（95% CI - 296.13 至 2268.1，非常低的確定性）,。次要結(jié)局（總用血量,、不良事件、ICU 住院時間,、死亡率）在接受冷藏和標準血小板治療的患者中具有可比性,，但在這項初步研究中事件的數(shù)量非常少。推薦意見4： 對于在大出血患者中使用PCC或單獨使用血漿,，由于僅從觀察性研究中獲得的證據(jù)的確定性非常低,，我們沒有推薦（無推薦，極低確定性證據(jù)）,。對于所有患者群體,，分析中僅包括觀察性研究,。因此，偏倚風險很高,，最重要的是與疾病嚴重程度不匹配有關(guān),。對于心臟手術(shù)，兩組的相關(guān)患者結(jié)果均無差異,。 PCC 組的 RBC 輸注量減少,，但胸管中的出血量沒有差異。對于創(chuàng)傷,，數(shù)據(jù)匯總表明死亡率下降,，但這僅在一項研究中發(fā)現(xiàn)。值得注意的是,，所有創(chuàng)傷研究都報告了 PCC 組的輸血需求減少,，這與死亡率收益一致。然而,，比較組之間存在相當大的差異,，阻礙了任何推薦的提出。對于肝移植和 TBI,，數(shù)據(jù)不足,。總之,，關(guān)于 PCC 在所有類別的出血患者中的有效性和安全性的數(shù)據(jù)不足,。由于缺乏證據(jù)和對安全性的擔憂，PCC 的使用應保留用于臨床試驗,。推薦意見5：對于因創(chuàng)傷導致大出血的危重患者是否早期使用經(jīng)驗性纖維蛋白原替代治療,，我們沒有推薦（無推薦，低確定性證據(jù)）在因創(chuàng)傷而大量出血的患者中,，目前尚不清楚早期經(jīng)驗性使用纖維蛋白原是否優(yōu)于實驗室檢查發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原血癥時使用纖維蛋白原替代策略,。所發(fā)現(xiàn)的5項RCT研究很小，對總死亡率（RR 1.02,，95% CI 0.33-3.11,；RD 0.3%,，95% CI - 10.3至32.6,，確定性低）和出血導致的死亡（RR 0.77，95% CI 0.27-2.18,；RD - 2.3%,，95% CI - 7.4至12，確定性低）的影響不一致且不精確,。對其他病人結(jié)局的影響,，包括輸血需求也同樣不清楚,，沒有任何明確的危害或益處的信息。推薦意見6：我們建議使用粘彈性或常規(guī)凝血測定來指導創(chuàng)傷大出血危重患者的輸血（條件性推薦,，低確定性證據(jù)）,。推薦意見7：對于血管手術(shù)后非大出血的患者，我們建議采用限制性 (7.5-8 g/d/L) 的紅細胞輸注閾值（條件性推薦,，低確定性證據(jù)）,。一項針對接受血管手術(shù)的患者的 RCT 評估了出血患者的限制性 (8 g/dL) 與寬松 (9.7 g/dL) 輸血策略。由于研究中的事件數(shù)量很少,，大多數(shù)結(jié)局的結(jié)果非常不準確,，包括死亡率（RR 2，95% CI 0.19–20.86,；RD 3.4,，95% CI - 2.8 到 68.5，低確定性）和心肌梗塞 （RR 1,，95% CI 0.15–6.63,；MD 0，95% CI ? 5.9–38.8,，低確定性）,。限制性輸血閾值似乎導致較低的輸血次數(shù)（MD 2 單位，95% CI 3.22–0.78,，高確定性）和接受輸血的患者比例（RR 0.66,，95% CI 0.51–0.86，高確定性）,，但沒有顯著降低輸血反應的風險（RR 0.33,，95% CI 0.01–7.86，非常低的確定性）,。推薦意見8：對于產(chǎn)后非大出血的患者,，我們建議采取限制性輸血，以出現(xiàn)休克和可能由貧血引起的癥狀（如呼吸困難,、暈厥,、心動過速、心絞痛,、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）或血紅蛋白<6g/dL為指導進行輸血,，而不是以血紅蛋白9g/dL為寬松的目標進行輸血（條件性推薦，低確定性證據(jù)）,。一項針對血紅蛋白 (Hb) 為 49–79 g/L 的產(chǎn)后貧血患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),，與自由輸血目標 (Hb>89 g/L) 相比，以患者癥狀為指導的限制性紅細胞輸注策略在通過 SF-36 問卷調(diào)查的患者生活質(zhì)量方面沒有差異（MD 0.1，95% CI - 3.5 至 3.3,，低確定性）,，靜脈血栓形成的發(fā)生率（RR 0.99，95% CI 0.14 – 6.97,，低確定性） ,、輸血后敗血癥或感染（RR 1.08，95% CI 0.62–1.87,，低確定性）或輸血反應（RR 0.14,，95% CI 0.01–2.72，非常低確定性）也無差異,。限制性閾值組適度減少了輸血相關(guān)的資源使用,，包括減少了平均輸血次數(shù)（MD 2 個單位）和降低了平均成本 249 歐元。推薦意見9：對于非大出血的患者,，我們建議使用限制性(7g/dL)的紅細胞輸注閾值而不是自由的紅細胞輸注閾值(9g/dL)(條件性推薦,，中等確定性證據(jù))。共確定了四項隨機對照試驗,，檢驗了限制性與自由性輸血策略的影響,。限制性輸血策略可降低死亡率（RR 0.63,95%CI 0.43-0.93）、再出血風險（RR 0.61,95%CI 0.46-0.81）和容量過負荷（RR 0.13,95%CI 0.03-0.54）,。限制性策略組使用EQ5D測量的患者生活質(zhì)量也有所改善（MD 0.07,，95%CI 0.02-0.12）。對卒中（RR 0.56,0.29至1.09）,、心肌梗塞（RR 0.62,95%CI 0.26-1.47）,、輸血后膿毒癥（RR 0.95,95%CI 0.81-1.13）的發(fā)生沒有影響。由于需要輸血的患者數(shù)量減少,，可能會節(jié)省適度的成本并降低出血風險,。沒有正式的研究評估胃腸道出血（GIB）患者的限制性和自由性輸血策略；然而,，隨著輸血次數(shù)的減少和結(jié)果的改善,，限制性策略可能是一種具有成本效益的策略。推薦意見10：對于非大出血血小板減少的患者是否使用限制性或自由血小板輸注閾值,，我們沒有建議（無推薦,，極低確定性證據(jù)）。我們發(fā)現(xiàn)只有一項回顧性隊列研究檢查了血小板減少患者的血小板輸注情況,，這些患者有顱內(nèi)出血(ICH)并接受了血小板輸注,。這項研究有兩個隊列：(1)根據(jù)阿司匹林反應試驗血小板活性降低的腦出血患者，(2)接受血小板治療的腦出血患者,。將每個隊列與阿司匹林應答者和沒有接受血小板的腦出血患者進行比較,；檢查的結(jié)果包括血腫量和血腫擴大情況,。研究發(fā)現(xiàn)血小板輸注對血腫大小(RR 0.71,，95%CI 0.34-1.47)或血腫擴大(RR 1.44,，95%CI 0.92-2.24，非常低的可信度)沒有影響,。推薦意見11：對于正在接受抗血小板治療的顱內(nèi)出血(自發(fā)性或外傷性腦出血)患者,，我們建議使用限制性血小板輸注策略(或不輸注)(條件性推薦，中等確定性證據(jù)),。推薦意見12：對于正在接受抗血小板治療的非大出血危重患者是否使用限制性(或不輸血)或自由血小板輸注策略,，我們沒有推薦(無推薦，極低確定性證據(jù)),。兩個隨機試驗研究了接受抗血小板治療的自發(fā)性顱內(nèi)出血(ICH)患者的血小板輸注,，均未發(fā)現(xiàn)血小板輸注的益處。PATCH試驗包括190名接受過抗血小板藥物治療的非血小板減少性腦出血患者,，格拉斯哥昏迷評分(GCS)＞8分,。接受血小板輸注的患者在3個月時死亡或依賴的復合終點高于未接受血小板輸注的患者(RR2.05，95%CI 1.18-3.56,，p=0.014),，但包括死亡率在內(nèi)的個體結(jié)局沒有顯著差異。第二項隨機對照試驗比較了接受抗血小板治療的患者和因急性腦出血而接受開顱手術(shù)的患者的術(shù)后出血情況,，發(fā)現(xiàn)自由血小板輸注(與限制性血小板輸注相比)與術(shù)后出血量的差異無統(tǒng)計學意義,。總體而言,，這兩項隨機對照試驗的綜合證據(jù)表明,，3個月內(nèi)的死亡率(相對危險度0.71，95%可信區(qū)間0.44-1.14),、總死亡率(相對危險度0.84,，95%可信區(qū)間0.58-1.22)、3個月時的殘疾或ADL或出血量沒有差異,。我們只確定了一項回顧性的單中心研究,，比較服用抗血小板藥物的患者與非大出血的腦出血患者的血小板輸注策略。在消化道出血患者中,，未接受血小板輸注的患者死亡率較低(RR 0.21,，95%CI為0.06~0.73)，心臟事件較少(RR為0.55,，95%CI為0.31~0.98),，再出血率較低(RR為0.71，95%CI為0.56~0.9),。推薦意見13：對于心臟手術(shù)后大出血的危重患者,，我們建議經(jīng)驗性使用固定劑量(2-4g)或滴定至FIBTEM血凝塊硬度的纖維蛋白原濃縮物，以維持血凝塊形成和血小板聚集所需的纖維蛋白原水平超過1.5g/dL(條件性推薦，低確定性證據(jù)),。推薦意見14：對于纖維蛋白原濃縮物在其他有非大出血的危重患者中的經(jīng)驗性使用,，我們沒有推薦(無推薦，低確定性證據(jù)),。我們確定了6項評價心臟手術(shù)后非大出血患者使用纖維蛋白原的隨機對照試驗,，一項在大血管手術(shù)中比較纖維蛋白原和新鮮冰凍血漿(FFP)，另一項在混合手術(shù)人群中對濃縮纖維蛋白原加FFP和單獨使用FFP進行了比較,。在心臟手術(shù)中,，死亡率的點估計傾向于使用纖維蛋白原，但事件次數(shù)少,，導致非常不精確(RR 0.44,，95%CI 0.17至1.19；RD?2.9%, 95%CI ?4.3至1,，低確定性),。纖維蛋白原可能導致失血量減少(MD?88mL，95%CI ?149mL至26mL,，中等確定性),，并可能減少紅細胞輸注(RR 0.62，95%CI 0.46至0.84,；RD?18%,，95%CI ?25.7至7.6%，低確定性),、血漿輸注(RR 0.44 95%CI 0.22至0.90,；RD ?10%，95%CI 13.9至?1.8%,，低確定性),、血小板輸注（RR 0.5，95%CI 0.29至0.86,；RD ?10.5,，95%CI ?15.0至?3%，低確定性）,，不影響其他預后,，包括卒中、心肌梗死,、急性心肌梗死,、靜脈血栓形成、感染和住院時間,。在這兩項小型非心臟手術(shù)研究中,，事件的數(shù)量很少,，由于非常嚴重的不確定性，事件的總體確定性很低,。推薦意見15：對于有或沒有凝血障礙的非大出血患者是否使用限制性或自由血漿輸注策略,，我們沒有推薦(無推薦，低確定性證據(jù)),。專家小組尋找了將自由/經(jīng)驗性使用血漿與非大量出血血小板的限制性血漿輸注或不輸血進行比較的相關(guān)證據(jù)。一項隨機對照試驗評估了90名接受紅細胞輸注且纖維蛋白原水平＜5.88g/L的鈍性創(chuàng)傷(創(chuàng)傷嚴重程度評分＞16)患者的血漿使用情況,?；颊弑浑S機分為：1＝纖維蛋白原，2＝FFP(2單位),，或3＝單獨輸注紅細胞,。本研究包括非大出血患者，平均紅細胞輸注需要量分別為2±1.1(纖維蛋白原組),、2.7±0.7(FFP組)和2.9±0.9(對照組),。限制性輸血組與自由輸血組在病死率(RR 1，95%CI 0.51至1.94),、多器官功能衰竭(RR 0.88,，95%CI 0.36至2.11)和住院時間(MD 4.4，95%CI 0.4~8.4)方面無明顯差異(RR 1,，95%CI 0.5 1至1.94),。自由輸血組膿毒癥發(fā)生率較高(RR 0.25，95%CI 0.09~0.66),?？紤]到研究組的因素，尚不清楚血漿是否是由于存在纖維蛋白原效應,，而不是僅僅是血漿,。在非腫瘤性出血患者中使用血漿輸注需要更多的證據(jù)?；A研究文獻報道了使內(nèi)皮糖萼（EG）恢復的潛在新復蘇目標,，在出血性和膿毒性休克的大鼠模型中，與晶體相比,，應用FFP復蘇的存活率提高,。推薦意見16：我們建議使用粘彈性或常規(guī)凝血測定來指導大出血和非大出血肝硬化患者、肝移植患者或危重創(chuàng)傷患者的輸血(條件性推薦,，低確定性證據(jù)),。在大量出血的肝硬化患者中，基于兩個RCTs的研究發(fā)現(xiàn),，實施粘彈性實驗對死亡率(RR 0.82,，95%CI 0.59至1.13,，低確定性)、再出血(RR 0.71,，95%CI 0.47至1.07,，極低確定性)、輸血相關(guān)性心臟過負荷(RR 0.48,，95%CI 0.18至1.3,，低確定性)和紅細胞輸注(RR 1.06，95%CI 0.67至1.68,，第確定性)的效果還不確定,。在這些試驗中，有證據(jù)表明使用粘彈性試驗可以減少輸血相關(guān)的肺損傷(RR 0.25,，95%CI 0.11至0.56,，低確定性)、急性呼吸窘迫綜合征(RR 0.11,，95%CI 0.01至0.81,，低確定性)、血小板輸注(RR 0.14,，95%CI 0.05至0.43,，低確定性)和新鮮冰凍血漿輸注(RR 0.29，95%CI 0.11至0.77,，低確定性),。在大出血的肝移植患者中，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)回顧和一項觀察性研究收集的證據(jù),，粘彈性試驗對死亡率(RR 0.67,，95%CI 0.13至3.4，低確定性),、紅細胞輸注(MD?12.22,，95%CI ?71.08至46.64，極低確定性)和血小板輸注(MD?2.8,，?14.92至9.32,，極低確定性)的影響尚不確定。然而,，有證據(jù)表明,，在大出血的肝移植患者中，粘彈性試驗可以導致較少的失血量(MD-1.13,，95%CI ?1.85至?0.41,，極低確定性)和FFP輸注(MD?8.7，95%CI ?16.3至?1.1,，極低確定性),。在大出血的危重創(chuàng)傷患者中,，在一項隨機試驗中，使用粘彈性試驗并不能顯著降低死亡率(RR 0.54,，95%CI 0.29至1.02,，極低確定性)。推薦意見17：我們建議使用黏彈性或常規(guī)凝血測定來指導心臟手術(shù)出血患者的輸血（條件性推薦,，極低確定性證據(jù)）,。推薦意見18：我們建議使用黏彈性或常規(guī)凝血測定來指導非大量出血的體外膜肺氧合 (ECMO) 患者的輸血（條件性推薦，極低確定性證據(jù)）,。在非大出血心臟手術(shù)患者中,，根據(jù)最近的兩項系統(tǒng)綜述，關(guān)于黏彈性測試對死亡率（RR 0.6,，95% CI 0.34-1.07,，低確定性）和住院時間（RR 0.86,，95% CI 0.76至0.98,，極低確定性）的影響存在不確定性。有證據(jù)表明輸注紅細胞（RR 0.86,，95% CI 0.76至0.98,，低確定性）、輸注血小板（RR 0.68,，95% CI 0.46至0.99,，極低確定性）和輸注新鮮冷凍血漿的風險降低（RR 0.46，95% CI 0.37至0.57,，極低確定性）,。黏彈性測試還減少了術(shù)后12小時出血（MD -128.18mls，95% CI -172.38至-83.97,，極低確定性）,，術(shù)后24小時出血（MD -175.25 mls，95% CI -305.19至-45.32,，低確定性）和ICU住院時間（MD -4.08h,，95% CI -6.33至-1.82，極低確定性）,，但這些影響的臨床重要性尚不清楚,。根據(jù)粘彈性測試治療非大出血性ECMO患者的隨機對照試驗，可能不會導致死亡率（RR 0.86,，95%CI 0.13–3.4,，低確定性）、再出血（RR 0.43,，95%CI 0.12至1.51,，極低確定性）或血栓并發(fā)癥的任何差異（RR 0.2,，95%CI 0.03至1.39，極低確定性）,。第3部分：氨甲環(huán)酸(TXA)在危重病人出血中的應用推薦意見19：對于因外傷出血或疑似出血的危重患者早期（外傷后<3小時）,，我們推薦使用TXA（強烈推薦，高確定性證據(jù)）,。具有里程碑意義的多中心CRASH-2 隨機對照試驗證明,，應用TXA可減少死亡率（RR 0.91，95% CI 0.85至0.97,；RD ?1.4%,，95% CI ?2.4至?0.5，高確定性）,，在靜脈血栓形成,、卒中、心肌梗塞或需要手術(shù)干預方面沒有差異,。雖然CRASH-3 研究評估了TXA在孤立性腦外傷患者中的使用情況,，但令人欣慰的是，沒有報告癲癇發(fā)作的風險,。推薦意見20：我們建議在急性創(chuàng)傷性腦損傷和外傷性出血的危重患者中使用TXA（條件性推薦,，中等確定性證據(jù)）。最近的一項系統(tǒng)綜述確定了9項報告全因死亡率的隨機對照試驗,，包括來自CRASH-3的未發(fā)表數(shù)據(jù),，研究發(fā)現(xiàn)TXA不會降低全因死亡率（RR 0.95，95% CI 0.88至1.02,；RD ?1%,；95% CI ?2.5至0.4%，中度確定性）或使用殘疾評定量表評估的殘疾（MD ?0.18,，95% CI ?0.43至0.08,，中度確定性）。來自最大試驗 CRASH-3的數(shù)據(jù)表明,，在排除治療或不治療都不太可能存活的嚴重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者（GCS評分為3分或雙側(cè)瞳孔無反應）后,，TXA可能會減少與頭部損傷相關(guān)的死亡，（RR 0.89,，95% CI 0.8至1,；RD -1.5，95% CI -2.8至0.4%）,。但似乎對卒中,、心肌梗死、靜脈血栓栓塞,、膿毒癥,、手術(shù)干預或癲癇發(fā)作的風險沒有影響,。推薦意見21：對于蛛網(wǎng)膜下腔出血的危重患者中使用TXA，我們沒有推薦（無推薦,，低確定性證據(jù)）,。大量試驗評估了動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）患者的抗纖溶治療，其中10項評估了靜脈應用TXA,。這些研究表明死亡率沒有變化（RR 1.01,，95% CI 0.88至1.16；RD -0.3%,，95% CI -3.2至4.2%,，中等確定性），較差的功能預后也沒有變化（RR 1.05,，95% CI 0.95至1.15,；RD ?0.4%，95% CI ?1.9至5.8,，低確定性）,，但再出血風險降低（RR 0.6，95% CI 0.44至0.8,；RD ?7.8%,，95% CI ?11至?3.9,，中等確定性）,，被卒中風險增加所抵消（RR 1.29，95% CI 1.01至1.67,；RD 6.1%,，0.2%至14.1%，低確定性）,。只有最近的ULTRA試驗報告了靜脈血栓的發(fā)生率,，這種情況很少見，但兩組之間相似,。大多數(shù)試驗都有幾十年的歷史,，只有最近的三個試驗在臨床使用鈣通道阻滯劑和動脈瘤血管內(nèi)栓塞對TXA作用進行了評估，結(jié)果在新舊試驗之間基本一致,。TXA治療非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血推薦意見22：對于非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的危重患者中使用TXA,，我們沒有推薦（無推薦，中等確定性證據(jù)）,。三項隨機對照試驗評估了非創(chuàng)傷性腦出血患者靜脈應用TXA,，大部分數(shù)據(jù)來自大型TICH-2試驗，該試驗評估了腦出血患者急性期靜脈應用TXA,。這些研究表明死亡率沒有變化（RR 1.02,，95% CI 0.88至1.19,；RD 0.4%，95% CI -2.5至4,，中等確定性）,，功能預后無差異（RR 0.98，95% CI 0.93-1.04,；RD - 1.4%, 95% CI - 4.9至2.8,；中等確定性）。其他預后,，包括卒中,、心肌梗塞、靜脈血栓栓塞,、癲癇發(fā)作和住院時間也相似,，盡管所有預后的確定性只是中等，但這些結(jié)局使我們的推薦受到限制,。推薦意見23：對于消化道出血的危重患者,，我們不建議使用大劑量靜脈注射TXA（條件性推薦，高確定性證據(jù)）,。推薦意見24：對于胃腸道出血的危重患者中使用小劑量靜脈注射TXA或腸內(nèi)應用TXA,，我們沒有推薦（無推薦，中等確定性證據(jù)）,。五項研究,，包括大型HALT-IT試驗評估了大劑量靜脈注射TXA（4g/24h或更高），發(fā)現(xiàn)死亡率無差異（RR 0.98,，95% CI 0.88至1.09,；RD ?0.2%，95% CI ? 1.1至0.8,，高確定性）,，再出血無差異（RR 0.92，95% CI 0.82至1.04,；RD ?0.7%,，95% CI ?1.5至0.3；高確定性）,，需要手術(shù)干預無差異（RR 0.91,，95% CI 0.76至1.09；RD ?0.3%,，95% CI ?0.8至0.3%,；高確定性）。深靜脈血栓形成 (DVT)（RR 2.10，95% CI 1.08至3.72,；RD 0.2%,，95% CI 0至0.6；高確定性）,、肺栓塞 (PE)（RR 1.78,，95% CI 1.06至3; RD 0.3%, 95% CI 0至0.7; 高確定性）以及癲癇發(fā)作增加（RR 1.73, 95% CI 1.03至2.93, RD 0.3%, 95% CI 0至0.7; 高確定性），盡管這些事件的數(shù)量非常少,。七項研究評估了小劑量靜脈注射和腸內(nèi)應用TXA,，發(fā)現(xiàn)再出血減少（RR 0.5，95% CI 0.38至0.88,；RD ?8.1%,，95% CI ?10.9至?4.1%，中等確定性）,、需要手術(shù)干預減少（RR 0.58,，95% CI 0.38–0.88；RD -6.9%,，95% CI - 10.2至- 2%,；中等確定性），并且在最長隨訪期內(nèi)可能降低死亡率（RR 0.62, 95 % CI 0.36至1.09,；RD ?2.6%,，95% CI ?4.4至0.6，中等確定性）,；然而,，這些結(jié)果受到不確定性的限制。推薦意見25：我們建議產(chǎn)后出血危重患者早期使用TXA（條件性推薦,，高確定性證據(jù)）,。兩項評估TXA用于產(chǎn)后出血的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),，出血死亡風險略有降低（RR 0.81,，95% CI 0.65至1；RD ?0.4%,，95% CI ?0.7至0,，高確定性），對總體死亡率沒有影響（RR 0.88,，95% CI 0.54至1.05,；RD ?0.3%，95% CI ?0.7至0.1,；高確定性）,，對子宮切除沒有影響（RR 0.93，95% CI 0.46至1.89；RD ?0.2%, 95% CI - 1.9至3.1,；高確定性）,。推薦意見26：我們推薦對心臟術(shù)后出血的危重患者使用TXA（強烈推薦，高確定性證據(jù)）,。大量隨機對照試驗評估了TXA的給藥策略,，在最近的系統(tǒng)綜述中進行了總結(jié)，包括Myles等人的最大試驗,。TXA對死亡率沒有影響（RR 0.75,，95% CI 0.5至1.13；RD ?0.3%,，95% CI ?0.6至0.2,；高確定性），但稍微降低了出血量（MD ?268 mL,，95% CI ?315 mL至?222 mL,，高確定性），從而減少手術(shù)干預的需求（RR 0.53,，95% CI 0.4至0.71,；RD ?1.7%，95% CI ?2.2至?1.1,，高確定性）和輸血的需求（RR 0.67,，95% CI 0.6至0.74；RD -16.3%,，95% CI -19.7至-12.8,，高確定性），但癲癇發(fā)作風險略有增加（RR 4.11,，95% CI 1.44-11.72,；RD 0.4%, 95% CI 0.1至1.5；高確定性）,。
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