1.

Alpelisib

【商品名】PIQRAY

【生產(chǎn)商】諾華

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2019年5月24日

【適應(yīng)癥】與氟維司群聯(lián)用治療既往內(nèi)分泌治療耐藥的PIK3CA基因突變的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者

【使用方法】隨餐口服,，300mg，每天1次

【不良反應(yīng)】最常見高血糖、肺部問題,、過敏反應(yīng),、皮膚問題,、腹瀉。

約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌存在PIK3CA突變,，導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥和治療進(jìn)展,。基于一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)SOLAR-1的研究結(jié)果,，AI治療后進(jìn)展的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌，PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合氟維司群較單用氟維司群中位PFS顯著延長近1倍（11個(gè)月vs5.7個(gè)月）,。SOLAR-1研究中,，PIK3CA突變隊(duì)列中20例患者接受過CDK4/6抑制劑治療，Alpelisib聯(lián)合組中位PFS為5.5個(gè)月,，對照組僅為1.8個(gè)月,。

BYLieve研究顯示,，PIK3CA 突變HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療進(jìn)展后,，Alpelisib聯(lián)合氟維司群將中位無進(jìn)展生存期翻倍,，6個(gè)月無疾病進(jìn)展生存率為50.4%,，研究達(dá)到主要終點(diǎn),。中位PFS為7.3個(gè)月,，ORR為17.4%,，臨床獲益率達(dá)45.5%。

2020NCCN指南對絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療的二線推薦：一線耐藥后如果既往沒有使用過CDK4/6,，二線方案優(yōu)先推薦氟維司群+CDK4/6抑制劑,對于PIK3CA突變的患者,，可以采用Alpelisib+氟維司群。

2.

阿貝西利 (Abemaciclib)

【商品名】唯擇?

【生產(chǎn)商】禮來

【FDA獲批時(shí)間】2018年02月26日

【適應(yīng)癥】1,、激素受體陽性(HR )和HER2陰性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散到身體其他部位),。

2,、與氟維司群一起用于乳腺癌激素治療后病情惡化的女性。

3,、單獨(dú)使用于接受激素治療后病情惡化的女性和男性乳腺癌,，以及之前因轉(zhuǎn)移性疾病而接受化療的乳腺癌患者。

4,、它與芳香化酶抑制劑一起使用,，作為絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線激素治療。

【使用方法】1,、與氟維司群聯(lián)用的推薦劑量為150mg,，口服，每天兩次,。2,、單藥用藥的推薦劑量為200mg,，口服，每天兩次,。

【不良反應(yīng)】最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥20%)為腹瀉,，中性細(xì)胞減少，惡心,，腹痛,，感染，疲乏,，貧血,，中性細(xì)胞減少,，食欲減低,，嘔吐，頭痛,，和血小板減少,。

阿貝西利能夠獲批，是因?yàn)闊o論一線還是二線,，加入它都能顯著提高內(nèi)分泌治療的效果,。

用于內(nèi)分泌敏感/未經(jīng)治的患者的時(shí)候，代號(hào)為MONARCH-3的國際臨床試驗(yàn)證實(shí),，使用阿貝西利+芳香化酶抑制劑的患者,，腫瘤顯著縮小比例是49.7%，而單獨(dú)使用芳香化酶抑制劑,，這個(gè)數(shù)字是37%,。而患者的中位無進(jìn)展生存期，更是從14.8個(gè)月,，一下子提高到了28.2個(gè)月,，幾乎翻了一倍。

用于內(nèi)分泌治療耐藥的患者效果也不錯(cuò),。在代號(hào)為MONARCH-2的大型對照研究中,，阿貝西利+氟維司群的中位無進(jìn)展生存期是16.9月，中位總生存期是46.7月,，而對照組的這個(gè)數(shù)據(jù)分別是9.3個(gè)月和37.3個(gè)月,。提高總生存期，是判斷抗癌新藥價(jià)值的黃金標(biāo)準(zhǔn),。

3.

瑞博西利（Ribociclib）

【商品名】Kisqali

【生產(chǎn)商】Astex和諾華聯(lián)合開發(fā)

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2017年3月

【適應(yīng)癥】聯(lián)合一種芳香酶抑制劑作為初始內(nèi)分泌療法,，治療絕經(jīng)后HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。

【使用方法】推薦口服劑量為600毫克,。連續(xù)21天每天一次,，停止服用7天，28天為一個(gè)周期，可以單獨(dú)服用或與食物一起服用,。

【不良反應(yīng)】中性粒細(xì)胞增多,、惡心、疲勞,、腹瀉,、白細(xì)胞減少、脫發(fā),、嘔吐,、便秘、頭痛,、背痛,。嚴(yán)重副作用，主要是骨髓抑制:中性粒細(xì)胞減少癥59.3%,，白細(xì)胞減少癥21%,，積極治療后可以改善。

MONALEESA-2是一項(xiàng)在HR+/HER2-（晚期乳腺癌）ABC絕經(jīng)后患者中比較一線（1L）瑞博西利（RIB）+來曲唑（LET）與安慰劑（PBO）+LET的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn),。研究者們將絕經(jīng)后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者（668例）按照1:1比例隨機(jī)接受瑞博西利/安慰劑+來曲唑治療,。

經(jīng)過80個(gè)月的中位隨訪，截至2021年6月10日,，結(jié)果顯示：瑞博西利+來曲唑顯示出顯著的OS獲益,。瑞博西利組與安慰劑組的中位總生存期分別為63.9個(gè)月vs 51.4個(gè)月，瑞博西利聯(lián)合來曲唑治療絕經(jīng)后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中位OS延長超過12個(gè)月,！且瑞博西利組的OS獲益隨生存期的延長而增加,。

4.

新型口服SERD類藥物

除此之外，還有新型口服SERD類藥物,，說到SERD藥物,，目前市面上的代表藥物就是氟維司群，對于晚期激素受體陽性的乳腺癌患者而言,，這個(gè)藥品應(yīng)該并不陌生,。氟維司群需每月肌肉注射給藥且需要低溫保存，這對于患者來說多有不便,。因此口服SERD新藥的開發(fā)將為廣大患者帶來更具競爭力的治療新選擇,。

 

目前正在研發(fā)中的有羅氏的Giredestrant（GDC-9545）、禮來的LY3484356,、阿斯利康的AZD9833,、Radius公司得Elacestrant（艾拉司群）、賽諾菲SAR439859等,。

研究顯示20%~25%的乳腺癌患者為HER2陽性患者,，由于HER2陽性本身是預(yù)后不良的因素,，疾病更容易進(jìn)展到晚期。隨著抗HER2診療策略的發(fā)展,，多臨床決策點(diǎn),、多靶向藥物治療模式將為HER2+患者爭取最大化的治愈機(jī)會(huì)。隨著臨床研究的發(fā)展,，針對HER-2陽性乳腺也出現(xiàn)了很多新藥,。

1.

DS-8201（又稱T-DXd）

【商品名】ENHERTU

【生產(chǎn)商】阿斯利康

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2019年12月21日

【適應(yīng)癥】多線治療進(jìn)展的HER2陽性的晚期乳腺癌

【使用方法】靜脈輸液， 5.4 mg/kg ,，21天為一個(gè)周期,，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒副反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】中性粒細(xì)胞降低,、白細(xì)胞降低,、貧血、低鉀血癥,、血小板減少,、AST升高,、食欲下降,、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、蜂窩織炎,、腹瀉等,。

該獲批是基于DESTINY-Breast01的II期研究數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入的患者既往中位治療線數(shù)為6（2-27）,，其中100%都用過曲妥珠單抗和T-DM1,，65.8%用過帕妥珠單抗，54.3%用過其他抗HER2靶向治療,，48.9%用過激素治療,，99.5%用過其他治療，屬于超級(jí)后線難治型,。

結(jié)果顯示,，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）達(dá)到了60.9%,，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）,。DCR（疾病控制率）為97.3%，臨床獲益率為76.1%,；中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為14.8個(gè)月,；中位PFS（無進(jìn)展生存期）為16.4個(gè)月；1年生存率預(yù)估為86%,。在24例腦轉(zhuǎn)移患者中,，中位PFS為18.1個(gè)月,，說明DS-8201治療腦轉(zhuǎn)移效果佳。

所以,，在重度經(jīng)治的HER2陽性晚期乳腺癌患者中,，DS-8201帶來了前所未有的新突破，療效驚人,，并且獲益持久,。 

2.

圖卡替尼（tucatinib）

【商品名】TUKYSA

【生產(chǎn)商】西雅圖基因技術(shù)公司(Seattle Genetics Inc.)

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2020年4月17日

【適應(yīng)癥】用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者,，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物,。

【使用方法】推薦的起始劑量是300mg，一天兩次,?？诜o藥

【不良反應(yīng)】腹瀉、手足綜合癥,、惡心,、疲勞、嘔吐

HER2CLIMB研究是一項(xiàng)隨機(jī),、安慰劑對照,、雙盲試驗(yàn)，共招募了15個(gè)國家的612例有或無基線腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者,。

總?cè)巳旱难芯拷Y(jié)果顯示,，圖卡替尼組顯著改善了患者的PFS和OS，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34％,，臨床效果可以稱為“非常顯著”,。在總體人群中，有291例患者(48%)基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移,，對存在腦轉(zhuǎn)移人群進(jìn)行了進(jìn)一步亞組分析,。研究分析結(jié)果表明，對于HER2陽性乳腺癌患者,，無論是顱內(nèi)病灶還是外周病灶,，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱的治療方案均有顯著效果。 

總體而言,， 曲妥珠單抗和卡培他濱中加入圖卡替尼,，可在臨床上顯著降低患病或死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對患有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,。

三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌15%-20%左右,。相比其他類型的乳腺癌，經(jīng)過大量的臨床觀察與相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌經(jīng)常存在治療方式局限,，侵襲性強(qiáng),、預(yù)后差等問題，但醫(yī)學(xué)界也不允許它逍遙法外,。近年來,，學(xué)者們不斷研究攻克三陰乳腺癌的制勝法寶，也在不少治療領(lǐng)域取得不錯(cuò)的進(jìn)展與突破,。

注射用戈沙托珠單抗

【商品名】Trodelvy

【生產(chǎn)商】云頂新藥

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2021年4月8日

【適應(yīng)癥】用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）

【使用方法】在21天的治療周期的第1天和第8天,，每周給予本藥1次。第一劑的劑量滴注時(shí)間超過3小時(shí),，若患者能很好的耐受第一劑,，則以后的滴注時(shí)間可控制在1至2小時(shí)。

【不良反應(yīng)】中粒細(xì)胞減少,、腹瀉,。

Trodelvy將三陰乳癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了57％！在3期ASCENT驗(yàn)證性試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù),。ASCENT共納入了529例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者,，這些患者至少經(jīng)過2次先前的化療后復(fù)發(fā)，如果進(jìn)展在12個(gè)月內(nèi)發(fā)生,，則其中1例可以接受新輔助治療或輔助治療,。研究參與者以1：1的比例隨機(jī)分配，在21天周期的第1天和第8天（n=267）接受Trodelvy  10 mg / kg的靜脈輸注（n=267）或單藥標(biāo)準(zhǔn)化療（n=262）,。

在今年的ASCO大會(huì)中,，更新了其研究結(jié)果，在此前只接受過一種全身性治療的轉(zhuǎn)移性患者亞群中：SG將患者疾病或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低59%,，PFS為5.7個(gè)月vs1.5個(gè)月；將患者的總生存期延長到10.9個(gè)月,，化療組為4.9個(gè)月,；同時(shí)還觀察到SG表現(xiàn)出更高的ORR（30%vs3%）和CBR（42%vs6%）。

目前,，戈沙妥珠單抗在中國的上市申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理,，并被納入優(yōu)先審評品種。