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人們以往認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng),、教育和遺傳是影響大腦發(fā)育的最重要因素,。事實(shí)上，越來越多的科學(xué)研究提示：腸道菌群在大腦發(fā)育和功能中發(fā)揮著不容忽視的關(guān)鍵作用,；大腦神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng),、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、神經(jīng)髓鞘的形成和功能,、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能,、血腦屏障的滲透性等都與腸道菌群密切相關(guān)。 一. 早產(chǎn)兒的大腦損傷和腸腦損傷 人類妊娠過程可分為三個(gè)獨(dú)立階段,，每個(gè)階段為3個(gè)月,，第一階段為0-13周，第二階段為14-28周,，第三階段為29-40周,，其中37周齡后出生的孩子為足月兒，37周齡之前出生的孩子為早產(chǎn)兒,，28周前出生的孩子為極早產(chǎn)兒,。 人類大腦的發(fā)育實(shí)際上貫穿了整個(gè)妊娠時(shí)期。胎兒在第3-4周形成神經(jīng)管,，第10周左右形成大腦基本結(jié)構(gòu),；第8周時(shí)神經(jīng)元/細(xì)胞開始往特定部位遷移,，遷移到目的地后，這些神經(jīng)細(xì)胞之間開始建立突觸連接,，在25周左右開始神經(jīng)連接啟動(dòng)階段性的發(fā)育程序,，突觸修剪以去除不再必要的連接；在懷孕最后3個(gè)月（第三階段）,，大腦進(jìn)入快速生長(zhǎng)期,，從第28周到第40周，大腦體積能增加將近一倍,，這一階段的大腦發(fā)育主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面,，一是形成各種類型神經(jīng)細(xì)胞，一是神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘化（相當(dāng)于給電線外面加上絕緣層）,，提升大腦的發(fā)育的完整和功能,。 早產(chǎn)兒原本還處于胎兒發(fā)育期，由于各種原因提前出生,，身體各器官尚未成熟到適應(yīng)自然環(huán)境,，往往需要進(jìn)行特殊護(hù)理才能生存下來。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步,，早產(chǎn)兒死亡率不斷降低,，大部分早產(chǎn)兒都能長(zhǎng)大成人。但不斷增加的數(shù)據(jù)顯示,，與足月兒相比,，早產(chǎn)兒成年后出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙、行為問題和心理問題的風(fēng)險(xiǎn)與正常出產(chǎn)的個(gè)體相比顯著增加,。 研究表明，對(duì)于早產(chǎn)兒,，出生越早,，被擾亂的大腦發(fā)育步驟越多，大腦就越脆弱越易受損,，極早產(chǎn)兒的大腦損傷往往比早產(chǎn)兒更加嚴(yán)重,。 對(duì)于極早產(chǎn)兒，由于在妊娠第二階段就過早離開母體,，此時(shí)他們的大腦皮層表面溝回尚未完全形成,，因而出產(chǎn)之后極易出現(xiàn)癲癇癥狀，另外由于連接左右大腦的胼胝體尚未發(fā)育完全,，左右腦之間的信息傳遞也會(huì)受到明顯影響,。 妊娠第三階段離開母體的早產(chǎn)兒，由于大腦髓鞘化尚未完成,，他們的神經(jīng)細(xì)胞間極易出現(xiàn)“短路”問題,，信息傳遞效率和準(zhǔn)確性大大降低,，因此這些個(gè)體較多的是往往難以集中注意力，學(xué)習(xí),、記憶和認(rèn)知能力受損,。 信息超載（Information Overload）是早產(chǎn)兒大腦發(fā)育的另一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。對(duì)于成年人來說,，短時(shí)間內(nèi)接收到超出處理能力的信息會(huì)讓人無所適從,，焦慮不安；對(duì)于早產(chǎn)兒來說,，從媽媽腹中的簡(jiǎn)單安全環(huán)境中來到自然環(huán)境中,，突然出現(xiàn)的聲音（聽覺信息-耳朵）、光線（視覺信息-眼睛）,、氣味（味覺信息-鼻子）,、味道（味覺信息-口舌）、感觸（觸覺信息-皮膚）等信息會(huì)大大超出大腦處理能力,，嚴(yán)重?cái)_亂大腦發(fā)育,，為日后的各種神經(jīng)發(fā)育障礙、行為問題,、認(rèn)知問題和心理問題等埋下隱患,。 隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步和醫(yī)療條件改善，早產(chǎn)兒的生存率明顯提高,，但幸存下來的很多人可能會(huì)伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥,，甚至終生神經(jīng)發(fā)育障礙。 二. 腸道克雷伯氏菌通過菌-腸-免疫-腦軸引起早產(chǎn)兒大腦損傷 2021年10月13日,，奧地利科學(xué)家在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究,，揭示了極早產(chǎn)兒大腦損傷與腸道細(xì)菌的關(guān)聯(lián)。 在這項(xiàng)研究中,，奧地利醫(yī)科大學(xué)的研究者對(duì)60名極早產(chǎn)兒（28周齡前出生）的腸道菌群,、免疫指標(biāo)和神經(jīng)生理學(xué)發(fā)育進(jìn)行了系統(tǒng)研究（追蹤了3個(gè)多月），這些極早產(chǎn)兒出生后都進(jìn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房接受標(biāo)準(zhǔn)的特殊護(hù)理,，直至能夠出院正常生活,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 1. 7名極早產(chǎn)兒夭折，53名極早產(chǎn)兒（53名）治療后達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn),，其中38名出現(xiàn)輕度腦損傷,，15名及出現(xiàn)重度腦損傷。 2. 在出現(xiàn)腦損傷之前,，極早產(chǎn)兒已經(jīng)表現(xiàn)明顯異常的神經(jīng)生理特征,，皮層神經(jīng)電活動(dòng)表現(xiàn)出受抑制狀態(tài)，顱氧飽和度明顯不穩(wěn)定。 2. 極早產(chǎn)兒出生后高水平的VEGF-A和IL-17a相關(guān)促炎介質(zhì)誘發(fā)的促炎T細(xì)胞分化（主要是γδ T細(xì)胞）,，及隨后對(duì)神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)（BDNF和PDGF-BB）抑制可能是腦損傷的主要原因,。 3. 產(chǎn)后極早產(chǎn)兒腸道菌群數(shù)量不斷增加，在4-6周時(shí)接近頂峰此后趨于平緩,。早產(chǎn)兒的腸道菌群發(fā)育中,，最引人注意的是克雷伯氏菌。嚴(yán)重腦損傷的極早產(chǎn)兒出生后克雷伯氏菌含量并不高,，但產(chǎn)后四周時(shí)就增加了1.7倍(以高毒性肺炎克雷伯氏菌為主）,，隨后可形成以克雷伯氏菌主導(dǎo)的穩(wěn)定菌群；特別是肺炎克雷伯氏菌含量與腦損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān),。這種克雷伯氏菌主導(dǎo),，富含韋榮球菌和雙歧桿菌的穩(wěn)定菌群類型與腦損傷密切相關(guān)。 4. 出生后早產(chǎn)兒的腸道從局部缺氧逐漸過渡到基本缺氧,，隨著厭氧菌逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位,，在無氧代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用的短鏈脂肪酸含量不斷增加，在出生后50天左右達(dá)到頂峰,。在產(chǎn)后一個(gè)月時(shí),，甲酸鹽含量最高，隨后丙酸和丁酸鹽含量不斷增加,，這種變化與嚴(yán)格厭氧菌（如梭菌和韋榮球菌）的增加趨勢(shì)一致,。但是這種過渡過快反而有害，丁酸的過早增加與腦損傷有關(guān),。 5. 對(duì)于菌群,、代謝、臨床,、免疫和神經(jīng)生理數(shù)據(jù)的整合分析顯示：嚴(yán)重腦損傷極早產(chǎn)兒的促炎癥T細(xì)胞分化可由早期的IL-17a和VEGF-A等促炎介質(zhì)含量增加驅(qū)動(dòng),，促炎的γδ T細(xì)胞數(shù)量增加和這些促炎介質(zhì)水平增加與克雷伯氏菌含量密切相關(guān)。 下圖簡(jiǎn)述了這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn) 三. 克雷伯氏菌是什么 克雷伯氏菌在自然界中分布廣泛,，經(jīng)常在土壤,、水、食物以及動(dòng)物呼吸道和腸道中出現(xiàn),，在生物分類中屬于變形菌門、腸桿菌科,、克雷伯氏菌屬,，與大腸桿菌和志賀氏菌為同一科的親戚?？死撞暇鷮僦饕兴姆N菌：肺炎克雷伯氏菌,、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、土生克雷伯氏菌和植生克雷伯氏菌,。 克雷伯氏菌為革蘭氏陰性短桿菌,，有莢膜和菌毛,，兼性厭氧生活。土生克雷伯氏菌和植生克雷伯氏菌主要出現(xiàn)在土壤,、水和植物中,；肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌也在環(huán)境中存在,，但主要定居在人和動(dòng)物呼吸道和腸道,。 肺炎克雷伯氏菌無疑是這一菌屬中最有名的菌，致病性最強(qiáng),，分為三個(gè)亞種：肺炎亞種,、臭鼻亞種和硬鼻結(jié)亞種，可引起肺,、支氣管,、泌尿道、腦等器官感染以及創(chuàng)傷感染等,，是最常見的院內(nèi)感染菌和超級(jí)耐藥菌之一,。肺炎克雷伯氏菌的致病性與其莢膜抗原、內(nèi)毒素,、菌毛（促進(jìn)黏附到上皮細(xì)胞上）,、鐵載體（搶奪鐵）、含耐藥基因,、形成生物膜和產(chǎn)生氨能力等密切相關(guān),。一旦發(fā)生克雷伯氏菌肺炎，即使充分治療,，死亡率也在60%以上,。很多手術(shù)患者或者接受放化療患者的生命質(zhì)量中最受威脅的不一定是自己所患疾病本身，而是與克雷伯氏菌的感染增殖和擴(kuò)散更有關(guān)系,。 在正常情況下,，克雷伯氏菌在人體呼吸道和腸道中的數(shù)量并不多，它們的生長(zhǎng)被大量腸道有益菌和中性菌抑制,，因此處于劣勢(shì)地位,。但當(dāng)免疫力低下（比如嚴(yán)重糖尿病、慢阻肺,、重癥監(jiān)護(hù)病人,、機(jī)械通氣病人、嚴(yán)重外傷或新生兒等情況）的人常用各種藥物治療,，可以導(dǎo)致克雷伯氏菌大量增殖引發(fā)嚴(yán)重感染,。有研究發(fā)現(xiàn)：2周的抗生素治療就能將克雷伯氏菌的定植率增加2-4倍！ 四. 食與心點(diǎn)評(píng) 數(shù)萬年的進(jìn)化過程使得人的腸道微生物與腸腦（腸道微生物+腸）和大腦形成同步協(xié)調(diào)發(fā)育的模式。在自然的生長(zhǎng)發(fā)育過程中,，腸道微生物,、腸腦和大腦就能同步協(xié)調(diào)發(fā)育，形成健康的身體和心理,。但在人的發(fā)育期,，三者中任何一個(gè)的異常，都會(huì)對(duì)其他兩者產(chǎn)生多米諾效應(yīng)般的嚴(yán)重影響影響,。當(dāng)腸道微生物異常時(shí),、不僅會(huì)擾亂消化、免疫,、內(nèi)分泌,、腸腦和大腦的發(fā)育和功能，還會(huì)對(duì)人的心理,、行為和認(rèn)知產(chǎn)生持久影響,。 對(duì)于早產(chǎn)兒來說，過早從母親的子宮中超前分娩來到自然世界,，腸道微生物,、腸腦和大腦的發(fā)育都明顯提前，而這種提前,，將給三者的協(xié)同發(fā)育帶來巨大挑戰(zhàn),，也會(huì)給早產(chǎn)兒的生命和健康帶來巨大威脅。 對(duì)于健康人來說,，克雷伯氏菌可以生存在呼吸道和腸道,，但這種條件致病菌只能作為少數(shù)菌存在，對(duì)整體菌群狀態(tài)并無顯著影響,；但是對(duì)于早產(chǎn)兒,，過早接觸外界環(huán)境讓他們的腸道可能形成以克雷伯氏菌為優(yōu)勢(shì)的定植菌群，這種定植雖然可能穩(wěn)定,，但形成的一種促炎腸道微環(huán)境,，不僅引發(fā)腸道炎癥，還會(huì)擾亂整個(gè)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能,，引起系統(tǒng)炎癥和大腦炎癥,，通過菌-腸-免疫-腦途徑損害大腦的發(fā)育和功能，引起嚴(yán)重大腦損傷,，甚至可能危及生命,。 不管是對(duì)于早產(chǎn)兒、健康嬰兒,、兒童,、青少年正在發(fā)育中的大腦、成人相對(duì)成熟穩(wěn)定的大腦,，還是老人開始衰退的大腦,，腸道微生物都有明顯影響。健康的菌群才能促進(jìn)大腦發(fā)育,，提升大腦功能,，減輕大腦炎癥，延緩大腦退化,。 食與心會(huì)持續(xù)關(guān)注并為大家介紹這一領(lǐng)域進(jìn)展,，敬請(qǐng)期待。 參考材料
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