免疫細(xì)胞過繼療法是現(xiàn)代治療腫瘤的一種重要方法。作用原理主要是取出腫瘤患者體內(nèi)部分有潛力的免疫細(xì)胞,，由多種免疫因子刺激誘導(dǎo),，經(jīng)過體外干預(yù)，擴(kuò)增其數(shù)量,，激活和強(qiáng)化其功能,，并教會它們?nèi)绾巫R別機(jī)體內(nèi)的異常細(xì)胞，如惡性腫瘤細(xì)胞或者病毒感染細(xì)胞．然后再回輸?shù)交颊咦约后w內(nèi),。其殺傷機(jī)制表現(xiàn)為直接殺傷作用和免疫效應(yīng)細(xì)胞參與的間接殺傷作用,。應(yīng)用轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞進(jìn)行過繼細(xì)胞治療已被證明對血液惡性腫瘤有積極的影響，但在實體腫瘤中的應(yīng)用尚未被完全發(fā)掘,。巨噬細(xì)胞是一種功能強(qiáng)大的免疫效應(yīng)細(xì)胞,，可塑性強(qiáng)，可在不同的環(huán)境中發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤功能,，這種可塑性導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的復(fù)極化,。另外，巨噬細(xì)胞也可以在體外基因修飾后過繼轉(zhuǎn)移,。這篇綜述著重介紹了巨噬細(xì)胞在實體腫瘤中的作用和巨噬細(xì)胞免疫治療的進(jìn)展,，以及嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞治療的出現(xiàn)。后臺回復(fù)“綜述2”可獲取全文pdf網(wǎng)盤鏈接,。
文章名：Macrophage-Based Approaches for Cancer Immunotherapy 雜志：Cancer Research 影響因子：12.701 發(fā)表時間：2021年3月 伴隨著基因工程T細(xì)胞治療領(lǐng)域的快速發(fā)展,，合成基因與淋巴細(xì)胞的遺傳整合可以產(chǎn)生大量的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞統(tǒng)一針對特定的腫瘤抗原,，克服了對內(nèi)源性TCR介導(dǎo)的抗腫瘤功能的依賴,，擴(kuò)大了靶向腫瘤抗原的范圍。到目前為止,，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都集中在淋巴細(xì)胞來源的細(xì)胞療法的發(fā)展上,，但它們在實體腫瘤治療中的有效性仍然難以保證。腫瘤中的巨噬細(xì)胞： 巨噬細(xì)胞是高度可塑性的細(xì)胞,，具有維持組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài),、清除細(xì)胞碎片、清除病原體和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等功能,，并通過M-CSF或GM-CSF依賴的循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)行分化,。通常將巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)分為兩類：M1經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞或M2交替激活的巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子如TNF,，IL1和IL-12促進(jìn)促炎Th1反應(yīng),，并通過分泌趨化因子CXCL9和CXCL10增強(qiáng)Th1細(xì)胞向炎癥部位的募集。此外,，M1巨噬細(xì)胞上調(diào)與抗原處理和呈遞有關(guān)的基因,，以及協(xié)同刺激分子以增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng),。M2巨噬細(xì)胞可抑制宿主免疫的抗炎作用，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的重塑,、腫瘤的發(fā)展和侵襲,。IL-4，IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等細(xì)胞因子,，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2-TAMs極化,，其為腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供必要條件。腫瘤靶向TAMs TAMs通過分泌IL-17和IL-23等細(xì)胞因子來促進(jìn)炎癥環(huán)境,，并上調(diào)免疫抑制表面蛋白,、分泌活性氧、產(chǎn)生抑制T細(xì)胞功能的細(xì)胞因子以及分泌募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的趨化因子,，在抑制內(nèi)源性抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外,，TAMs還通過分泌VEGF和MMP等因子來促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移,，這些因子可以重塑TME，增加血管形成,，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移,。鑒于TAMs的促癌作用，已經(jīng)開發(fā)了許多策略來對抗這些細(xì)胞的影響,。大體上,，這些策略可以分為兩組：減少TAM的數(shù)量或改變其在TME中的功能。限制腫瘤內(nèi)TAM的數(shù)量可以通過消除現(xiàn)有的TAM或抑制進(jìn)一步的TAM來實現(xiàn),。最成熟的減少TAM存活的方法是通過阻斷集落刺激因子-1(CSF-1,，也稱為M-CSF)/CSF1R軸，這是巨噬細(xì)胞分化和存活的重要配體-受體軸,。抑制CCL5軸已被證明可以減少腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,，IL-8(也稱為CXCL8)能將髓系細(xì)胞招募到腫瘤中，抑制其通過CXCR2的信號傳遞可以減少TAM的轉(zhuǎn)運,。而且,，通過CXCR4傳遞信號的血管生成和趨化因子CXCL12(也稱為SDF-1α)可以靶向減少TAM的浸潤。巨噬細(xì)胞在腫瘤治療中的應(yīng)用 在20世紀(jì)80年代末,，科學(xué)家首次使用體外培養(yǎng)巨噬細(xì)胞治療了15名晚期癌癥患者,。部分患者在治療后的6個月內(nèi)病情穩(wěn)定，在接受腹腔巨噬細(xì)胞治療的7例腹膜癌患者中,，2例腹水消失,。15例患者中有7例血清IL6升高，提示誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng),。之后的研究更傾向于使用干擾素激活的巨噬細(xì)胞,，稱為巨噬細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞,，在體外和臨床模型中均顯示了抗腫瘤活性。劑量遞增研究顯示注射M1巨噬細(xì)胞最常見的副作用是低燒和注射部位的不適,，尚未出現(xiàn)明顯毒性,。由于巨噬細(xì)胞極化是響應(yīng)外部線索而變化的連續(xù)體，TME可能將過繼轉(zhuǎn)移的巨噬細(xì)胞從IFN引發(fā)的M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 TAM表型,。嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞(CAR-M)細(xì)胞治療癌癥：CAR-M療法的多效抗腫瘤機(jī)制（下圖） 
①CAR-M利用骨髓細(xì)胞的天然腫瘤歸巢能力進(jìn)入實體瘤,。 ②一旦進(jìn)入腫瘤，CAR-M通過吞噬和分泌細(xì)胞毒因子直接殺死表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞,。 ③鑒于其M1表型,，CAR-M分泌細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)促炎環(huán)境并導(dǎo)致T細(xì)胞和其他白細(xì)胞的募集,。 ④當(dāng)用Ad5f35轉(zhuǎn)導(dǎo)時,，CAR-M抵抗免疫抑制性TME。最后,，CAR-M作為T細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞,，可以誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。 小結(jié)： 巨噬細(xì)胞是一種重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞,，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞,，或者通過呈遞腫瘤相關(guān)抗原誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答從而清除腫瘤。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群,，廣泛分布于上皮組織,，如大腸、胃等組織的免疫環(huán)境中,，與乳腺癌,、結(jié)直腸癌等多種常見腫瘤疾病關(guān)系密切。TAMs分為2種表型,，其中M2型TAMs為促瘤表型,，通過免疫逃逸、促血管新生等方式,，影響腫瘤發(fā)生發(fā)展全過程,，促進(jìn)腫瘤耐藥。嵌合抗原受體技術(shù)可不受分子限制靶向殺傷腫瘤細(xì)胞,，其應(yīng)用于巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用,。
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