文 | 菠蘿
起死回生的晚期患者
30多歲的阿峰,，他和老婆倆人都是河北縣城的醫(yī)生,。本來家庭幸福，兒子也很可愛,，但誰也想不到,，年輕醫(yī)生自己也得了癌癥！2018年,，阿峰突然被診斷晚期肺癌,！癌細胞已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移，不僅雙肺都有腫瘤,，而且淋巴結(jié)和腦部也都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶,。情況看起來很糟糕，從以往經(jīng)驗來看,，這樣的晚期肺癌能活過5年的人不超過10%,。
年輕人的癌細胞往往生長特別迅速。確診后僅僅4個月,，阿峰有一天突然倒在地上,，不省人事。去醫(yī)院發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)出現(xiàn)了積水,，阿峰時而昏迷,，時而清醒，醫(yī)生幾乎一籌莫展,，下了病危通知書,。外科醫(yī)生說可以考慮手術(shù)，但風(fēng)險巨大,，很可能再也醒不過來,。做手術(shù)可能死，不做手術(shù)肯定死,。兩個選擇擺在家屬面前,，都很糟糕。
就在這個時候,，突然峰回路轉(zhuǎn)：阿峰的基因檢測結(jié)果出來了,，他是ALK陽性！
這類肺癌患者算是最幸運的一群人,，因為他們有對應(yīng)的靶向藥可以用,。
阿峰的家人果斷放棄手術(shù)，選擇了二代ALK靶向藥,。短短五天后,，阿峰就醒了過來。連續(xù)服藥大半年以后,，他肺部和腦部的病灶都幾乎全部消失了,。他看起來就和正常人一樣,，又返回了醫(yī)院工作，加入了疫情防控的前線,。
給大家講這個故事,，是因為經(jīng)常有人問我：“菠蘿，得了晚期癌癥,，是不是肯定活不了多久了,？”
阿峰的故事告訴我們，當(dāng)然不是,！
我經(jīng)常說,，大家一定要明白，癌癥不是一種病,，而是成百上千種病的集合。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,，有些癌癥,，即使到了晚期，也有可能被新藥長期控制,，成為慢性?。?/p>
肺癌,，尤其是非小細胞肺癌,，就是一個最典型的例子。
圖片來自于網(wǎng)絡(luò)
晚期非小細胞肺癌，以往五年生存率只有4%左右,，確實非常兇險,。但最近10來年，科學(xué)飛速發(fā)展,，伴隨著多個靶向藥,，免疫藥的橫空出世，徹底改變了這類患者的命運,，長期帶癌生存的晚期患者已經(jīng)越來越多,。
肺癌的治療已經(jīng)進入了精準醫(yī)療和個性化治療階段。醫(yī)生不再是簡單粗暴地使用手術(shù)+化療+放療這三板斧,，而是根據(jù)不同患者情況,，選擇不同的最佳治療方案。
如果診斷肺癌,，大家首先需要做的第一件事,，就是知道自己屬于哪一種亞型,。比如，是小細胞肺癌,，還是非小細胞肺癌,？如果是非小細胞肺癌，是腺癌,，還是鱗癌,？是EGFR基因突變，還是ALK基因融合突變,？
2018年的一項研究表明,，即使是癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期患者，如果攜帶ALK融合突變,，并且能正確輪換使用靶向藥,，他們平均生存時間已經(jīng)接近7年！
注意,，這是平均時間,。事實上，一部分患者已經(jīng)可以帶瘤生存10年以上,。
ALK融合突變肺癌
得肺癌當(dāng)然是不幸的,，但如果是ALK突變亞型，算是不幸中的萬幸,。
ALK突變,，有個外號叫“鉆石突變”。有兩層含義,，一方面是因為它在肺癌中比例相對低,，另一方面，就是針對ALK的靶向藥對這類突變患者的效果好,，不僅生存期顯著延長,，而且生活質(zhì)量也比較高。
中國肺癌最主要的一大類,，就是肺腺癌,。而中國肺腺癌中，整體上3%~7%屬于ALK融合突變,。
值得注意的是,，在特定患者群體中這個比例顯著更高，比如年輕患者,、女性患者,、和不吸煙的患者。前面的阿峰，就是一個不吸煙的年輕患者,。
怎么知道自己是不是屬于ALK融合突變亞型呢,？
簡單的說，主要是靠各種ALK相關(guān)的檢測,。
目前檢測肺癌ALK基因的常見方法有好幾種,，包括二代測序（NGS）、PCR,、IHC,、FISH等。一般來說,，醫(yī)生會根據(jù)自己的經(jīng)驗,，選擇其中1~2種檢測方式。如果晚期患者確定是ALK融合突變,，那么治療的首選就不是化療,，而是ALK靶向藥物。
值得注意的是,，有時候第一次檢測結(jié)果是陰性,，醫(yī)生可能會讓患者換種方法再檢測一次。這背后的邏輯是因為任何技術(shù)都有“假陰性”的可能,。如果因為技術(shù)原因或者偶然因素出現(xiàn)一次漏檢，而導(dǎo)致沒有用上合適的靶向藥,，對患者影響很大,。
尤其是對更可能攜帶ALK突變的患者，比如年輕,、女性,、不吸煙的患者，如果并沒有發(fā)現(xiàn)別的突變（比如EGFR或者ROS1）,，那么多用一種技術(shù)來確定到底有沒有ALK突變,，是有意義的。
圖片來自于網(wǎng)絡(luò)
中國已經(jīng)有多個ALK靶向藥上市。它們的效果有時堪稱神奇,，我親眼見過已經(jīng)咳血的晚期患者,，在用藥短短兩天后，癥狀就明顯緩解,。
那么ALK靶向藥的起效機制是什么呢,？
通過有效地阻止ALK突變癌細胞的生長信號，它能真正地“餓死癌細胞”。
ALK基因的融合突變,，會在細胞內(nèi)持續(xù)傳遞生長信號,，推動癌細胞的快速分裂。而ALK靶向藥物,，就像干擾器,，專門打斷這種生長信號。沒了生長信號,，癌細胞就徹底蔫了,。
最早上市的一代靶向藥叫克唑替尼。它的效果不錯,，70%以上攜帶ALK突變的患者腫瘤都顯著縮小,，遠好于化療。但和別的靶向藥一樣,，克唑替尼面臨耐藥性問題,，平均使用1年左右會出現(xiàn)。
尤其麻煩的是腦轉(zhuǎn)移,。ALK突變肺癌特別容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,，而研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的患者都是因為腦轉(zhuǎn)移,，而不得不停止使用克唑替尼,。這一部分原因，是克唑替尼藥物進入腦部的能力有限,，無法很有效地抑制腫瘤,。
最近看到另一個年輕女孩的故事，也是最開始用克唑替尼效果很好,，連續(xù)用了五年,。但最終還是出現(xiàn)了耐藥，發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移,。
為了解決耐藥的問題,，科學(xué)家開發(fā)了多個二代ALK靶向藥物。在中國已經(jīng)上市包括阿來替尼,、塞瑞替尼,、恩莎替尼等。
這些藥物比起克唑替尼有了進一步的優(yōu)化,。它們不僅可以用于二線治療,，讓很多對克唑替尼耐藥患者的腫瘤再次得到控制，也越來越多被直接用于一線治療,，也就是用于新發(fā)的患者,，目標是延遲耐藥的發(fā)生,，產(chǎn)生更持續(xù)的效果。
比如在著名的代號為ALEX的大型臨床試驗中,，300多位剛診斷的ALK基因融合晚期肺癌患者,，50%用一代的克唑替尼，50%用二代的阿來替尼,。
結(jié)果顯示,，使用二代靶向藥阿來替尼的患者，高達83%腫瘤都顯著縮小,。長期追蹤發(fā)現(xiàn),，這些患者中位無進展生存時間高達34.8個月，接近3年,！五年生存率也達到了62.5%,，也就是說62.5%的晚期肺癌患者，5年后都還活著,。這是非常讓人振奮的數(shù)據(jù),。
很關(guān)鍵的，是它對腦轉(zhuǎn)移也有不錯的效果,。
最開始故事中的阿峰,，就是肺癌腦轉(zhuǎn)移后昏迷，然后直接用了二代ALK靶向藥,。用上新藥后,，僅僅五天，就從昏迷中醒了過來,，各種癥狀也有明顯好轉(zhuǎn),。
正因為這些數(shù)據(jù)，現(xiàn)在的治療指南中,，都已經(jīng)把二代靶向藥作為一線治療的重要選擇,，甚至是優(yōu)先選擇,。尤其是對于腦轉(zhuǎn)移患者,，由于二代藥物入腦能力更強，或許直接使用是更好的選擇,。
當(dāng)然,，臨床決策很復(fù)雜，不僅有科學(xué),，還要考慮經(jīng)濟等諸多問題,。具體怎么選，請大家和主治醫(yī)生多商量,。
ALK靶向藥不僅有一代和二代,，還有三代和四代，未來應(yīng)該都會在中國上市。在科學(xué)指導(dǎo)下,，這些靶向藥的輪換使用,，有望讓患者生存期越來越長。
還值得一提的是,，以前ALK靶向藥很貴,，但現(xiàn)在包括克唑替尼、阿來替尼在內(nèi)的多個ALK靶向藥都已經(jīng)被納入了醫(yī)保,，顯著降低了患者的經(jīng)濟負擔(dān),。2021年醫(yī)保續(xù)約談判正在進行，希望它們能順利續(xù)約,。
癌癥變成慢性病
ALK靶向藥的故事只是一個縮影,。
除了ALK靶向藥，還有針對其它基因突變的EGFR靶向藥,、RET靶向藥,、MET靶向藥、KRAS靶向藥等等,。
對于不適合靶向療法的患者,，也不要絕望，因為還有免疫療法,。尤其是PD-1/PD-L1抑制劑,，給晚期肺癌患者帶來了新的機會。特別有意思的是,，適合免疫療法的患者,，正巧是以前不適合靶向藥的那群人，包括很多抽煙的肺癌患者,。上帝關(guān)上一扇門的同時,，還是打開了一扇窗。
可以放心地說,，越來越多晚期肺癌,，已經(jīng)成了一個慢性病。現(xiàn)在病人的關(guān)注焦點,，已經(jīng)從“活下去”,，變成了“活得好”。
圖片來自于網(wǎng)絡(luò)
當(dāng)一個藥需要用好多年的時候，我們對它又提出了更高的要求,。我們希望藥物的副作用比較可控,，不要影響正常生活,。比如，不要影響免疫系統(tǒng),，增加感染風(fēng)險,，也不要影響其它慢性病藥物的使用，等等,。
還是拿ALK藥物做例子?，F(xiàn)在上市的靶向藥有好幾個，在選擇的時候,，除了價格和療效,，藥物-藥物相互作用也會是一個很重要的考慮。
比如,，有的患者本身就有高血壓,、糖尿病、癲癇,、肝病等問題,，需要長期服藥，自然不希望用了抗癌藥,，就不能用其它藥了,。在這一點上，新一代ALK藥物,，比如阿來替尼,，比起一代藥物有了明顯的改善。越來越多慢性病患者能順利地同時用藥,。
總而言之,，大家如果需要服用別的藥物，一定要第一時間告訴醫(yī)生,。這會直接影響你的最佳選擇,。
肺癌依然是中國的第一大癌癥類型，但已經(jīng)不再等于絕癥,。通過精準醫(yī)療,，通過科學(xué)的藥物輪換，越來越多患者會實現(xiàn)帶瘤生存,。高質(zhì)量地活過3年,，5年,，甚至10年,，并不是白日做夢。
希望大家一起努力,，把更多癌癥變成慢性??！
致敬生命！
*本文旨在科普癌癥及新藥背后的科學(xué),，不是藥物宣傳資料,，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo),，請前往正規(guī)醫(yī)院就診,。
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