在這里，我們報告了兩例通過RFA結(jié)合rhAd5和抗PD-1抗體治療獲得完全緩解(CR)的病例,。此外,，一篇文獻綜述描述了這一領(lǐng)域的類似進展，并探討了晚期HCC可行的治療方法,。

患者男性，49歲,，體重60kg,，常規(guī)體檢診斷為HCC。既往有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(超過40年),，沒有接受抗病毒治療,。

實驗室檢測血小板計數(shù)178*10^9 /L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度106.6 IU/L,，總膽紅素濃度14.45 mmol/L,，白蛋白濃度38.05 g/L，HBV DNA水平2.724 105 IU/mL,。血清甲胎蛋白(AFP)水平為11.060 ng/mL,，缺乏維生素K或拮抗劑PIVKA-II誘導的蛋白水平約為3258.00 mAU/mL?；颊呶闯霈F(xiàn)異常癥狀,、腦病或腹水。肝功能補償良好,，Child Pugh評分為A級,，ECOG評分為1。

對免疫檢查點抑制劑治療的淋巴細胞亞群分析和基因檢測進行了額外評估,。血液淋巴細胞亞型檢測顯示,，淋巴細胞總數(shù)為939/mL(正常值范圍:1530 3700)，CD8+ T細胞數(shù)量為244/mL(正常值范圍:220 1129),，CD4+ T細胞數(shù)量為388/mL(正常值范圍:404 1612),。基因檢測結(jié)果顯示,，腫瘤突變負荷為3.98個突變/Mb(平均值為5.28個突變/Mb),，編碼錯配修復蛋白,、MDM2原癌基因、p53的MDM4調(diào)控因子,、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α的基因均未見異常,。

CT掃描和磁共振成像(MRI)顯示在右側(cè)前葉、左側(cè)和尾狀葉彌漫性動脈高血管/門靜脈洗脫團塊,，侵犯主干,、右側(cè)前葉、左側(cè)門靜脈,、左肝靜脈和下腔靜脈,。肝硬化，門脈高壓,，脾腫大,，腹膜后淋巴結(jié)也被觀察到。

基于HBV相關(guān)肝硬化患者的典型CT和MRI影像學特征,，以及腫瘤標志物的顯著升高,，無需進行肝臟活檢，患者確診為肝癌,。

患者接受肝細胞癌RFA和瘤內(nèi)注射rhAd5(1.0*10^12病毒顆粒,，1次)，此外,，術(shù)后每3周靜脈給予帕博利珠單抗(每次200 mg) 1次,。恩替卡韋常規(guī)用于抑制HBV復制。治療6周后復查腫瘤標志物,，AFP和PIVKA-II分別降至10.090 ng/mL和25.00 mAU/mL,。治療5個月后復查增強CT，腫瘤及腫瘤血栓較治療前明顯縮小,。再次MRI增強檢查發(fā)現(xiàn)肝左葉及尾狀葉斑片狀異常信號影明顯變小,，腫瘤血栓消失或縮小。

在檢查了病人的情況后,，一個多學科小組決定進行左半肝切除術(shù)以根治性切除腫瘤,。結(jié)合術(shù)中彩色多普勒超聲及肝活檢結(jié)果，經(jīng)患者及家屬同意,，行肝左外側(cè)葉切除術(shù)。門靜脈左支開放,，未見腫瘤血栓形成,。術(shù)中冰凍切片檢查及術(shù)后病理標本未見腫瘤；門脈區(qū)僅觀察到結(jié)節(jié)性肝硬化和慢性炎癥,。術(shù)后18個月隨訪,，影像學及腫瘤標志物檢測均未見復發(fā),。

患者男性,，65歲(體重61公斤),，診斷為晚期HCC。CT和MRI顯示原發(fā)性肝臟腫瘤伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移及門靜脈浸潤,。血清AFP和PIVKA-II水平顯著升高,，高度提示晚期HCC。

他接受相同的治療方案,，并在6個月后根據(jù)PET-CT掃描達到CR,。然而，該患者并沒有進行手術(shù)來確認腫瘤細胞是否消失,。目前,，該患者已存活24個月以上，無任何癥狀,。監(jiān)測了兩例患者的不良反應(yīng),，沒有證據(jù)表明聯(lián)合治療的副作用增加。

肝癌細胞侵入門靜脈系統(tǒng),，形成門靜脈腫瘤血栓(PVTT),。肝癌合并PVTT的發(fā)生率為44.0%~62.2%。PVTT與腫瘤細胞肝內(nèi)播散和肝外轉(zhuǎn)移有關(guān),。合并PVTT的HCC患者中位生存時間僅為7.2個月,，明顯低于未合并PVTT的患者中位生存時間35.2個月。研究人員采用RFA聯(lián)合rhAd5和抗PD-1抗體治療晚期肝癌,，取得了良好的治療效果,。

RFA不僅能殺死肝癌細胞，還能誘導和增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng),。臨床研究表明,，RFA通過多種機制誘導特異性免疫。在開始免疫檢查點抑制劑治療之前,，用RFA預(yù)處理肝癌以誘導炎癥或熱凝創(chuàng)造了有利于腫瘤新抗原生成的條件,。

rhAd5是通過基因工程技術(shù)刪除部分人5型腺病毒E1B-55 kDa蛋白和E3區(qū)獲得的一種溶瘤腺病毒，可殺傷腫瘤細胞,，誘導特異性抗腫瘤免疫,。這種腺病毒在特定的腫瘤細胞中大量復制并最終導致細胞裂解。腫瘤細胞裂解后釋放的病毒子代繼續(xù)感染周圍的腫瘤細胞,，進而破壞腫瘤,，抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生和腫瘤新生血管，導致腫瘤血供不足和壞死,。此外,，rhAd5本身具有抗原性,，誘導機體產(chǎn)生針對腺病毒的免疫應(yīng)答，從而殺死腺病毒感染的腫瘤細胞,，建立持續(xù)的抗腫瘤免疫,。

在最近的晚期HCC患者的臨床試驗中，抗PD-1單藥治療ORR僅為10%~30%,，但抗PD-1治療與其他治療的聯(lián)合治療提高了這種療效,。在一項Ib期臨床試驗中，接受K藥聯(lián)合溶瘤病毒T -vec治療的患者的ORR為62%,，治療后CD8+ T細胞,、干擾素-γ基因表達和PD-L1蛋白表達均增加，而這也許可以解釋溶瘤病毒聯(lián)合PD- 1抗體提高治療效果的原因，但還需要更多的臨床試驗來證實。

綜上所述,，RFA聯(lián)合rhAd5和抗PD-1抗體治療是激活機體抗腫瘤免疫治療晚期HCC的有效方法。

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