趨化因子是負(fù)責(zé)免疫細(xì)胞運(yùn)輸和淋巴組織發(fā)育的細(xì)胞因子亞家族,。目前,，據(jù)報(bào)道有50種不同的趨化因子,，根據(jù)其主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前兩個(gè)半胱氨酸（C）殘基的位置,，可分為四大類,，即C,、CC,、CXC和CX3C趨化因子,。

每個(gè)免疫細(xì)胞亞群都有不同的趨化因子受體表達(dá)模式,，這使得它們對趨化因子有不同的反應(yīng),，并根據(jù)每個(gè)環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中,，它們在免疫細(xì)胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,，從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征，通常朝向促腫瘤形成狀態(tài),。此外,，趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞,、基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,。因此，趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程,，如血管生成,、轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞增殖,、干性和侵襲性,，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素，對患者預(yù)后和治療反應(yīng)有很大影響,。

因此,，了解實(shí)體瘤的趨化環(huán)境、免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的趨化因子受體表達(dá)以及識別調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞募集到TME中的趨化因子對于改進(jìn)當(dāng)前的免疫治療干預(yù)措施至關(guān)重要,。

趨化因子在引導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移中起著至關(guān)重要的作用,，而免疫細(xì)胞遷移是啟動(dòng)和傳遞有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的。TME中的趨化因子分泌通常會(huì)發(fā)生改變,，異常的趨化因子分布可促進(jìn)免疫抑制的促腫瘤細(xì)胞（即Treg細(xì)胞,、MDSC和TAM）分化和浸潤到腫瘤中,。

Treg細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群，其作用是抑制免疫反應(yīng),，促進(jìn)自身耐受，防止免疫反應(yīng)加劇,，從而維持體內(nèi)平衡,。在癌癥中，Treg滲入TME通常促進(jìn)免疫耐受和腫瘤生長,，抑制抗腫瘤T細(xì)胞的活性,。Treg細(xì)胞的趨化因子受體CCR4的表達(dá)高于其他CD4+T細(xì)胞，其響應(yīng)CCL22,，一種由TAM和原發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子,。除了CCR4外，Treg細(xì)胞還可以表達(dá)其他能夠介導(dǎo)其浸潤TME的趨化因子受體,，如CCR5或CCR10,，其配體CCL28存在于TME的缺氧區(qū)域。

巨噬細(xì)胞主要通過CCL2–CCR2信號通路招募到TME中,。CCL2的腫瘤表達(dá)與許多腫瘤中TAM的數(shù)量相關(guān),，并且通常與患者預(yù)后不良相關(guān)。與Treg細(xì)胞一樣,，TAM也可以抑制腫瘤相關(guān)抗原（TAA）特異性CD8+T細(xì)胞活化,。

髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是具有免疫抑制特性的髓系細(xì)胞的異質(zhì)群體，包括單核細(xì)胞和粒細(xì)胞,。與TAM非常相似,，它們也可以通過CCL2–CCR2信號被招募到TEM中。盡管CCR2–CCL2軸似乎是TAM和MDSC募集的主要驅(qū)動(dòng)因素,，但其他趨化因子也被證明參與了這一過程,。CCL5表達(dá)的增加與乳腺癌中TAM浸潤和疾病進(jìn)展的增加相關(guān)，而表達(dá)CCR5的MDSC已被證明具有更強(qiáng)的免疫抑制作用,。此外,，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向腫瘤募集的其他趨化因子還有CCL7、CCL15,、CXCL8和CXCL12,。

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）是一種罕見的免疫細(xì)胞，也能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),。腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL12,，它是趨化因子受體CXCR4的配體，由pDCs表達(dá),。因此,，CXCL12是pDC進(jìn)入TME的關(guān)鍵分子,。此外，CXCL12還對pDC發(fā)揮保護(hù)作用,，防止其發(fā)生凋亡,，延長其免疫抑制作用。

一些研究表明,，趨化因子信號系統(tǒng)通過不同的機(jī)制參與腫瘤生長和進(jìn)展,。癌細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和TME浸潤性免疫細(xì)胞分泌的各自配體之間的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信號通路,，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖,。腫瘤細(xì)胞上趨化因子受體的病理性過度表達(dá)和TME中趨化因子配體的分泌可加劇這些效應(yīng)。此外,，趨化因子可以通過在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生促凋亡和抗凋亡蛋白之間的失衡,，例如下調(diào)Bcl-2表達(dá)或抑制caspase-3和caspase-9激活來維持癌細(xì)胞存活，從而避免腫瘤細(xì)胞凋亡,。

某些免疫細(xì)胞的趨化因子募集也有助于腫瘤的發(fā)生,。分泌IL-22的T輔助細(xì)胞（TH22）是TME中常見的免疫細(xì)胞亞群，已被證明通過多種途徑支持腫瘤發(fā)生,，特別是在結(jié)腸癌中,。它們表達(dá)趨化因子受體CCR6，并向TME中存在的配體CCL20遷移,，在那里它們能夠通過細(xì)胞因子表達(dá)增加腫瘤細(xì)胞的干性和致瘤潛能,。

趨化因子及其各自的受體被認(rèn)為是腫瘤血管系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在腫瘤血管生成中具有雙重作用,。

根據(jù)N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序,，CXC趨化因子可分為兩類：ELR+趨化因子和ELR?趨化因子。通過激活CXCR1和CXCR2發(fā)揮作用的ELR+CXC趨化因子,，包括CXCL1,、CXCL2、CXCL3,、CXCL5,、CXCL6、CXCL7和CXCL8,，具有血管生成作用,。相反，ELR?CXC趨化因子,，如CXCL4,、CXCL9、CXCL10,、CXCL11和CXCL14被認(rèn)為是血管生成抑制劑,。

趨化因子可以通過直接與內(nèi)皮細(xì)胞上的趨化因子受體相互作用作為腫瘤血管生成介質(zhì),，從而改善遷移和增殖以及內(nèi)皮細(xì)胞存活。此外,，趨化因子還可能通過促進(jìn)TME中產(chǎn)生血管生成因子的白細(xì)胞的募集間接發(fā)揮作用,，從而增強(qiáng)血管生成。

趨化因子還可以與其他血管生成促進(jìn)劑協(xié)同作用,，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）,。CXCL8和CXCL12誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致正反饋效應(yīng)，其中VEGF進(jìn)一步刺激血管生成趨化因子的產(chǎn)生,。

另一方面，趨化因子還具有抑制腫瘤血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的活性,。例如,，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趨化因子，包括抑制由成纖維細(xì)胞生長因子和VEGF誘導(dǎo)的血管生成以及阻止內(nèi)皮細(xì)胞趨化性和增殖,。此外,，CXCL9、CXCL10和CXCL11與表達(dá)CXCR3的免疫細(xì)胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的細(xì)胞,。

大量研究證實(shí)了趨化因子系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用,。據(jù)報(bào)道，癌細(xì)胞上的趨化因子受體表達(dá)可以確定其轉(zhuǎn)移的部位,。這些轉(zhuǎn)移部位產(chǎn)生的特異性趨化因子可以促進(jìn)循環(huán)癌細(xì)胞遷移到“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”,，這為轉(zhuǎn)移細(xì)胞的生長提供了有利的環(huán)境。

多種趨化因子和趨化因子受體與轉(zhuǎn)移有關(guān),，CXCL12/CXCR4軸代表了這一現(xiàn)象的關(guān)鍵因素,，在不同的腫瘤中已證實(shí)其參與腫瘤轉(zhuǎn)移。參與癌癥轉(zhuǎn)移的其他趨化因子的例子有CCR7,，它通過與轉(zhuǎn)移部位分泌的CCL19和CCL21配體相互作用,，介導(dǎo)癌細(xì)胞向淋巴器官的遷移；CCL28是CCR3/CCR10的配體,，與乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散相關(guān),；CCR10/CCL27信號支持轉(zhuǎn)移擴(kuò)散期間黑色素瘤細(xì)胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移,。

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)内呄蛐缘募?xì)胞因子,。在癌癥中，它們參與多種癌癥發(fā)生和發(fā)展過程,，并且在免疫細(xì)胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,，從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征。因此,，鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮著的多方面作用,，趨化因子網(wǎng)絡(luò)已成為潛在的免疫治療靶點(diǎn),。

參考文獻(xiàn)：

1.Tumor-Derived Exosomes: Hidden Players inPD-1/PD-L1 Resistance. Cancers (Basel). 2021 Sep; 13(18): 4537.