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杭師大附院重癥醫(yī)學(xué)科原創(chuàng)板塊，

主任查房365問

愿你的365天,，跟我們一樣天天有收獲,！

年輕的主管醫(yī)師匯報病史

上級醫(yī)師進(jìn)行了病史補充：

主任向年輕的醫(yī)生問道：

患者入科時輔助檢查：

SCRP：

當(dāng)天插管前血氣

體溫單：

入科3天前CT

入科當(dāng)天CT

入科后給予了經(jīng)驗性的廣覆蓋的抗感染治療方案，并進(jìn)行了病原學(xué)篩查,，結(jié)果提示呼吸道病原學(xué)相關(guān)提示陰性,，G試驗、Gm試驗陰性,，家屬拒絕行宏基因檢測,。

入科后第一個痰培養(yǎng)結(jié)果：

對于藥物相關(guān)性肺炎，我們對于患者近期使用的藥物包括化療藥物進(jìn)行了篩查,，查閱了大量文獻(xiàn),，根據(jù)患者病情進(jìn)展如此之快，高度考慮免疫抑制劑相關(guān)性肺炎,。根據(jù)最新的專家共識,，我們予使用的較大劑量的激素治療。治療約4天左右,，復(fù)查肺部CT提示：明顯改善,。

ICIs相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是一種由免疫檢查點抑制劑（ICIs）引起的臨床,、影像和病理表現(xiàn)各異的肺損傷,，是引起 ICIs 相關(guān)死亡的重要原因之一。第一次報道發(fā)生CIP為3例接受Nivolumab 單藥或與Ipilimumab聯(lián)合治療的黑色素瘤患者,，隨著 ICIs 的廣泛應(yīng)用,，CIP 的報道逐漸增多。CIP 常見于PD?1或PD?L1抑制劑治療（百澤安之類）,，在CTLA?4抑制劑治療時也有發(fā)生。Meta 分析結(jié)果顯示,，肺癌患者CIP的總發(fā)生率及重度腫瘤患者,。致死性CIP的發(fā)生率均高于其他的發(fā)生率為 0.2%~0.5%，CIP 是免疫治療相關(guān)死亡的獨立危險因素,。

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組針對CIP 的診治進(jìn)行研討并形成專家共識,，《免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識2020版》,，對于CIP進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

一,、CIP的流行病學(xué)

CIP的發(fā)病時間從第1次使用ICIs后數(shù)小時至24個月不等,，中位發(fā)病時間為2~3個月，CIP的發(fā)病時間可能晚于大多數(shù)免疫相關(guān)不良 反 應(yīng),，PD?1 抑制劑與 CTLA?4 抑制劑聯(lián)合治療時 CIP 的發(fā)病時間有提前的趨勢,。重度 CIP 一般常發(fā)生于免疫治療開始后 6 個月，但鑒于免疫反應(yīng)的滯后性和持續(xù)性,，CIP 可發(fā)生在免疫治療中的任何時間,，故全程進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測和隨訪至關(guān)重要。

二,、CIP的危險因素

CIP的危險因素較為復(fù)雜,。與ICIs單藥治療相比，免疫聯(lián)合治療（如雙免疫聯(lián)合治療,、免疫聯(lián)合化療,、免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療）可增加發(fā)生 CIP 的風(fēng)險,。

三,、CIP的臨床表現(xiàn)

CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀,。通常CIP可表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難,、咳嗽、胸痛,、發(fā)熱及乏力等,。在接受 PD?1 和PD?L1抑制劑治療的回顧性研究中，CIP 最常見的臨床癥狀是呼吸困難（53%）與咳嗽（15%）,。文獻(xiàn)報道CTLA?4抑制劑治療時可發(fā)生急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷等危及生命的呼吸系統(tǒng)不良事件,，需引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。CIP常見的體征缺乏特異性,，可出現(xiàn)呼吸頻率增快,、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro 啰音等,。對既往存在肺部基礎(chǔ)疾?。ㄈ缏璺位蚍卫w維化）的肺癌患者，在免疫治療過程中如出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重,，需警惕CIP的可能性,。

四、CIP的影像和實驗室檢查

對所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀（如呼吸困難,、咳嗽,、胸痛等）均應(yīng)謹(jǐn)慎評估,，建議完善肺部影像學(xué)檢查。肺部CT比X線胸片可以更好地識別CIP,，推薦其作為首選的影像學(xué)檢查方法,。CIP 的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影,、斑片狀實變影,、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影,、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等,。除典型肺炎表現(xiàn)外，免疫相關(guān)性肺損傷可引起胸腔積液和肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng),，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注與重視,。懷疑發(fā)生 CIP 時需進(jìn)行血常規(guī)、血生化,、電解質(zhì),、ESR及感染相關(guān)檢查，推薦常規(guī)進(jìn)行動脈血氣檢查（或血氧飽和度監(jiān)測）,，如患者一般狀態(tài)尚可,，建議行肺功能檢查，應(yīng)包括反映肺通氣,、容量及彌散功能的指標(biāo),，如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）,、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等,。DLCO 降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見的肺功能異常改變。當(dāng)CIP與肺部感染,、肺癌進(jìn)展及其他相關(guān)疾病鑒別診斷困難時,，可結(jié)合支氣管鏡檢查或肺穿刺活檢進(jìn)一步確認(rèn)。一項回顧性研究結(jié)果顯示,，67.4%的CIP患者的支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)升高,，以淋巴細(xì)胞增多為主，CD4/CD8比例明顯倒置,。CIP沒有單一特征性病理學(xué)表現(xiàn),，可表現(xiàn)為機化性肺炎、彌漫性肺泡損傷,、嗜酸粒細(xì)胞肺炎或以淋巴細(xì)胞浸潤為主的間質(zhì)性肺炎等,。

五、CIP的診斷與鑒別診斷

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. ICIs用藥史。

2.新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影,、斑片實變影、小葉間隔增厚,、網(wǎng)格影,、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等）。

3. 除外肺部感染,、肺部腫瘤進(jìn)展,、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎,、肺栓塞及肺水腫等,。

同時符合以上3條即可診斷為CIP。

如果符合以下條件可進(jìn)一步支持CIP的診斷：新發(fā)或加重的呼吸困難,、咳嗽,、胸痛、發(fā)熱及乏力等,；動脈血氣分析提示低氧血癥,，肺功能檢查提示DLCO降低，限制性通氣功能障礙,；診斷不明時可進(jìn)行活檢,，活檢方式包括支氣管鏡下活檢、CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢,，活檢方式的選擇取決于病灶的位置和分布及患者的一般狀況,，進(jìn)行活檢前需要進(jìn)行風(fēng)險獲益評估。

（二）CIP的鑒別診斷

CIP與其他疾病的鑒別診斷見表1,。

臨床中還需除外CIP合并感染和腫瘤進(jìn)展等復(fù)雜情況,。

六、CIP的嚴(yán)重程度評估

1. CIP 的臨床癥狀分級（CTCAE 4.0）：1 級：無癥狀,，僅臨床檢查發(fā)現(xiàn),；2 級：新發(fā)的呼吸困難、咳嗽,、胸痛等,，或原有癥狀加重，影響工具性日常生活活動,；3級：癥狀嚴(yán)重,，生活自理能力受限；4級：有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀,，需要呼吸支持治療,。

2. CIP的影像學(xué)分級：

1級：病變局限于1個肺葉或<25%的肺臟受累；2級：病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累；3級：病變累及>50%的肺臟,，未累及全肺,；4級：病變累及全肺。

當(dāng)CIP臨床癥狀與影像學(xué)分級不一致時,，以兩者中較高級別為CIP嚴(yán)重程度等級,。

七、CIP的分級治療

（一）輕度CIP（1級）

1.應(yīng)酌情推遲 ICIs治療,。2.對癥支持治療,。3.密切隨診，觀察患者病情變化,，監(jiān)測癥狀,、體征及血氧飽和度；檢測血常規(guī),、血生化,、感染指標(biāo)、動脈血氣及肺功能等指標(biāo),；如果癥狀加重及時行胸部CT檢查,。如病情進(jìn)展可按更高級別處理。4.如果不能排除合并感染,，建議加用抗感染治療,。5.患者癥狀緩解且肺部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，可考慮重新使用ICIs治療,。

（二）中度CIP（2級）

1. 暫停ICIs治療,。2. 住院治療。3. 積極氧療,，必要時使用高流量或無創(chuàng)通氣,。4. 止咳平喘等對癥支持治療。5. 糖皮質(zhì)激素（激素）治療：先靜脈給藥,，改善后口服,，如甲潑尼龍 1~2 mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量,，治療療程>6周,。6.密切觀察病情變化，每天觀察癥狀體征,，監(jiān)測血氧飽和度,；檢測血常規(guī)、血生化,、感染指標(biāo),、凝血指標(biāo)及動脈血氣,，監(jiān)測肺功能；如果癥狀加重應(yīng)及時行胸部CT檢查,。激素治療48~72 h后癥狀無改善或加重,，按照更高級別處理。7. 如不能排除合并感染,，建議加用抗感染治療,。8. 癥狀緩解且胸部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，個體化權(quán)衡利弊,，評估能否再次使用ICIs治療。

（三）重度CIP（≥3級）

1.可考慮永久性停用ICIs,。2.住院治療,，如病情需要可入住ICU。3.積極進(jìn)行氧療,，保證氧合狀態(tài),。必要時使用呼吸機輔助通氣或體外膜肺氧合治療。4.對癥支持及生命支持治療,。5.激素治療：靜脈給予中至大劑量激素,，如甲潑尼龍2~4 mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量,，療程>8周,。6.大劑量激素治療期間可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及補充鈣劑。7.密切觀察病情變化：每天觀察癥狀和體征,，監(jiān)測血氧飽和度,、血壓及血糖水平、血常規(guī),、血生化,、感染指標(biāo)、凝血指標(biāo)及動脈血氣,；48~72 h后行床旁X線胸片,，如果病情允許可行胸部CT檢查。8. 如果病情進(jìn)展可考慮加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制劑治療,。9.如果不能排除合并感染,，建議加用抗感染治療。目前關(guān)于 CIP 治療中激素以及免疫抑制劑的劑量與療程尚缺乏大規(guī)模研究結(jié)果證實,，應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病,、合并癥、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及激素耐受情況進(jìn)行個體化治療,，以降低產(chǎn)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險,。

八、CIP的預(yù)后及隨訪

大多數(shù)輕度及中度CIP患者的預(yù)后良好，超過2/3的CIP患者可通過停用ICIs或使用激素治療得到緩解或治愈,，對激素反應(yīng)不佳的患者預(yù)后較差,。多項研究結(jié)果顯示 CIP 治愈后再次使用 ICIs治療的復(fù)發(fā)率為25%~30%。曾發(fā)生過重度CIP的患者可考慮永久停用ICIs,，發(fā)生過中度CIP且得到緩解或治愈的患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊,，再決定是否繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。再次使用ICIs時需密切監(jiān)測不良反應(yīng),，如果再次發(fā)生CIP,，建議永久停用ICIs。

CIP是肺癌免疫治療中相對嚴(yán)重的不良反應(yīng),，其發(fā)生率隨瘤種,、藥物及治療方案的不同略有差異。目前,，CIP 的危險因素尚未完全明確,，因此治療前要對患者進(jìn)行詳細(xì)評估，并告知治療相關(guān)風(fēng)險,。由于 CIP 的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征缺乏特異性,，CIP 的診斷作為排除性診斷，需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的病史,、臨床表現(xiàn),、影像學(xué)及實驗室檢查等綜合判斷，支氣管鏡檢查及肺組織活檢在鑒別診斷方面具有一定意義,。

部分文獻(xiàn)參考：[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組. 免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2019, 42(11):820-825.

[2]Jarushka Naidoo et, Pneumonitis in Patients Treated With Anti–Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy . Journal of Clinical Oncology. 2017 Mar;35(7):709-717. doi: 10.1200.

[3]Programmed Death-1/Programmed Death Ligand-1 Inhibitor–Related Pneumonitis and Radiographic Patterns. Journal of Clinical Oncology. 2017 May;35(14):1628-1629.

[4] CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》2019版,。