【原】肺癌免疫治療2年夠了嗎,？K藥系列研究更新結果告訴你

e藥安全 2021-09-01

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近年來晚期腫瘤治療奇跡在不斷被刷新,，有著“癌癥之王”稱呼的惡性黑色瘤腦轉移被臨床治愈了，你相信嗎,？信不信,，它確實存在了，90歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米卡特,，2015年,，他不幸罹患惡性黑色素瘤合并腦轉移。幸運的是,，卡特總統(tǒng)在接受了包括免疫治療（所謂K藥,，Keytruda）在內(nèi)的綜合治療后，腦轉移瘤消失了,，奇跡般地臨床治愈”。那么對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的肺癌患者,，需要使用多長時間呢,？

K藥系列研究概要

免疫單藥

1. KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K藥對比多西他賽,，二線,；11.4%，完成2年治療患者療效顯著,，詳細正文（11.4%為完成2年比例,，下同）

2. KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K藥對比化療,，一線,，25.8%

3. KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K藥對比化療,，一線,，16.0%

聯(lián)合化療

4. KEYNOTE-021(非鱗)：II期，K藥+化療 VS 化療,，一線,，20.0%

5. KEYNOTE-407(鱗)：III期,，K藥+化療 VS 化療，一線,，19.8%

K藥系列研究

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[1-2]：是一項多中心,、Ⅱ/Ⅲ期、隨機對照臨床試驗,，評價Pembrolizumab 在晚期PD-L1陽性經(jīng)治NSCLC患者中的療效及安全性,。研究結果提示，Pembrolizumab可作為PD?L1陽性（TPS≥1%）晚期經(jīng)治（二線或三線）NSCLC患者新的治療選擇,。鑒于兩種劑量相似的臨床獲益,，推薦臨床使用Pembrolizumab以2mg/kg作為標準治療劑量。2020年,，《J Clin Oncol》雜志公布了其中位隨訪42.6個月的結果,，并公布了完成2年/35療程帕博利珠單抗治療后，再次使用該藥患者的數(shù)據(jù),。

研究設計以及患者基線特征

完成2年K藥治療療效：690例患者中79例完成了2年35個周期的帕博利珠單抗治療,；完成治療患者的12個月總生存率和無進展生存率分別為98.7%（95%CI，91.1%-99.8%）和72.5%（95%CI,，59.9%-81.8%）,，24個月分別是86.3%（95%CI，72.7%-93.4%）和57.7%（95%CI,，41.2%-71.0%）,，中位OS和PFS未達到。根據(jù)實體瘤療效分級標準,，75名患者（94.9%）獲得客觀緩解,，48名患者（64%）獲得持續(xù)緩解。

完成35周期治療

再次接受K藥治療

停藥復發(fā)后K藥療效：8例患者疾病進展前接受了其他抗腫瘤治療,、失訪等,，另外71例患者中，23例患者再次出現(xiàn)復發(fā),。其中14例患者在帕博利珠單抗治療進展后第二次接受其治療：6例（43%）再次獲得部分緩解,，5例（36%）保持病情穩(wěn)定。在數(shù)據(jù)截止時,，5例完成17個周期治療,，11例（78.6%）還活著。

KEYNOTE-024

KEYNOTE-024研究[3]：一線,、隨機,、對照、雙肓的III期臨床研究,，評估帕博利珠單抗對比含鉑化療治療PD-L1 TPS ≥ 50%,、EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC患者的有效性與安全性,。2020年，《J Clin Oncol》雜志公布了經(jīng)過5年長期隨訪（截至2020年6月1日）,，帕博利珠單抗較化療仍然體現(xiàn)出更好的OS和更持久的獲益,。

↑ 患者基線特征

← 研究設計

完成2年K藥治療療效：帕博利珠單抗單藥組中，39例（25.8%,，39/151）患者完成了2年35周期的治療,，其ORR高達82.1%[32/39，4例完全緩解（CR）,，28例部分緩解（PR）],，3年OS率高達81.4%。

完成2年治療的患者

12例再治療的患者

停藥復發(fā)后K藥療效：12例患者因疾病進展再次接受K藥治療,，ORR為33.3%（4/12）,，SD為50.0%（6/10），DCR為83.3%,。

KEYNOTE-042

KEYNOTE-042研究：KEYNOTE-042研究是一項在PD-L1表達率≥1%[為擴大人群到PD-L1≧1%進行的研究]的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較Pembrolizumab與含鉑化療方案的療效與安全性的開放性Ⅲ期研究,。2020WCLC大會公布最新隨訪數(shù)據(jù)。

102例患者完成了35個周期(~2年)的免疫治療,。1）84.3%(86/102)最佳治療反應為CR (n=2)或PR(n=84),，中位DOR為38.7個月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在數(shù)據(jù)分析時依然存活,；2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35個周期治療后的1年生存率為91.1%,。3）26例患者接受了第二階段帕博利珠單抗治療，治療開始后的ORR為15.4%(均為PR),，中位PFS為11.3個月,，疾病控制率(CR+PR+SD)為76.9%，80.8%(21/26)患者在數(shù)據(jù)截止時存活,。

完成35周期患者的療效

KEYNOTE-021

KEYNOTE-021研究[4]：II期研究，比較晚期非鱗NSCLC患者Pembrolizumab聯(lián)合標準化療（培美曲塞+卡鉑）與單純化療（培美曲塞+卡鉑）的療效,、安全性和不同PD?L1狀態(tài)下患者的轉歸,。KEYNOTE-021G研究的結果被大型III期臨床研究——KEYNOTE-189研究證實，2020年《J Thorac Oncol》進一步報道了KEYNOTE-021G隨訪36個月的數(shù)據(jù),，并報道了治療滿35周期或兩年的患者隨訪數(shù)據(jù),。

研究設計↑

患者基線特征→

完成2年K藥治療療效：共計12例（20%，12/60）患者完成35周期或兩年的治療,，83%為女性,，75%的患者PD-L1≥1%，12例患者均出現(xiàn)客觀響應,，3年響應持續(xù)率為100%,。數(shù)據(jù)分析時,，仍有7例患者繼續(xù)有客觀響應，11例患者在數(shù)據(jù)分析時仍然存活,，1例患者接受第二療程Pembrolizumab治療,，療效評估為SD。

完成35周期/2年治療的患者的游泳圖

KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究[5]是一項多中心,、隨機,、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究,，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于IV期鱗狀NSCLC患者一線治療的療效和安全性,。符合入組條件的患者按1：1隨機分組，接受帕博利珠單抗（200 mg）+化療或安慰劑+化療,，Q3W,，4個周期，之后接受帕博利珠單抗或安慰劑維持治療,，最多35個周期,。2021年ELCC大會上，研究者報告了完成35個療程（約2年）的患者的長期數(shù)據(jù)和結局,。

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研究結果：聯(lián)合免疫治療組和單純化療組分別有278例和281例患者接受隨機化,。兩組中位OS分別為17.2個月和11.6個月，HR=0.71,，3年OS率分別為29.7%和18.2%,。在55例完成帕博利珠單抗35個周期的患者中，ORR為92.7％（5例 CR,，46例 PR）,，其中4例患者（7.3％）疾病穩(wěn)定（SD）。51例（92.7％）存活,，完成35個周期后的1年OS和PFS率分別為96.0％和82.6％,。7例患者在數(shù)據(jù)截止時開始了第二療程的帕博利珠單抗治療。

小結

1. 根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),，免疫治療2年可能是合理的,；停藥后復發(fā)進展，再次使用免疫治療,，效果仍然不錯,。不過這個是基于事后分析，仍然需要開展大規(guī)模的前瞻性研究,，以評估最佳治療時間,。

2. 最近陸續(xù)有幾個讀者咨詢，免疫藥物維持使用2年后療效很不錯，是否需要繼續(xù)使用,。首先沒有指南和循證醫(yī)學證據(jù)支持,，長時間使用不可避免會發(fā)生各種不良反應，不過停藥后也有部分患者（1/3）會出現(xiàn)疾病進展,，這個時候就需要考驗醫(yī)生,、患者的智慧，綜合各種情況而定,。

參考資料

[1]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.

[2]Herbst RS, Garon EB, Kim DW, et al. Long-Term Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1?Positive, Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1580-1590. doi: 10.1200/JCO.19.02446.

[3]Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Apr 19:JCO2100174. doi: 10.1200/JCO.21.00174.

[4]Awad MM,Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Oct15:S1556-0864(20)30761-9. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.015

[5]97O - First-line pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced squamous NSCLC: 3-year follow-up from KEYNOTE-407.ELCC 2021.