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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 甲氨蝶呤（MTX）是廣譜抗腫瘤藥，也是目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的首選藥物,?？鼓[瘤需要大劑量（1000mg以上），不良反應(yīng)明顯,。治療RA用小劑量（7.5～25mg）,，不良反應(yīng)較輕。但本例小劑量（10mg）按時(shí)只服了2次,，結(jié)果命沒(méi)了,。到底發(fā)生了什么,？ 有多少教訓(xùn)要牢記？ 患者,，女,，72歲，因RA疼痛加重就診,。醫(yī)生處方口服MTX 10mg／周,，合用塞來(lái)昔布0.2g qd,，羥氯喹0.2g bid,，葉酸5mg qd，強(qiáng)的松10mg,，qd,。患者于第1周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱,、乏力,、全身皮疹、口腔潰瘍等癥狀,，未引起重視,。第2周時(shí)患者肢體乏力和口腔潰瘍加重，檢驗(yàn)結(jié)果顯示：血常規(guī)RBC 3.34×1012/Ｌ,，Hb 109g/Ｌ,，WBC 5.6×109/Ｌ，血小板（PLT）109×109/Ｌ,，尿常規(guī)示葡萄糖（＋）,，蛋白（＋＋），隱血（＋－）,，白細(xì)胞（＋＋＋）,；血鉀3.96mmol/Ｌ，ALT 19.9Ｕ/Ｌ,，Cr 136.6μmol/Ｌ,。患者共服用MTX 2次，之前未有MTX用藥史,?；颊逺A病史23年，長(zhǎng)期外地郵購(gòu)“風(fēng)濕骨友靈膠囊”自服,；糖尿病史12余年,，不規(guī)范治療，且血糖控制不佳,。25年前行甲狀腺瘤切除術(shù),，無(wú)藥物過(guò)敏史,。入院后，患者神志清,、乏力,、低熱。血象提示血細(xì)胞計(jì)數(shù)較之前嚴(yán)重降低,，其中WBC 0.3×109/Ｌ,，PLT 62×109/Ｌ。胸部CT：左肺多發(fā)類圓形磨玻璃樣影,，考慮肺內(nèi)真菌性感染可能,。兩肺下葉基底段慢性炎性病變，部分支氣管痰栓形成,。腎功能：BUN 12.9mmol/Ｌ,，Scr 103μmol/Ｌ。①抗感染：先后使用包括注射用亞胺培南西司他丁鈉,、萬(wàn)古霉素,、醋酸卡泊芬凈、頭孢哌酮舒巴坦等抗菌藥,；③升血細(xì)胞：重組粒細(xì)胞集落刺激因子,、甲強(qiáng)龍,；④營(yíng)養(yǎng)支持：人血免疫球蛋白、脂肪乳,、氨基酸等,；雖經(jīng)積極救治,，血白細(xì)胞一度升至17.9×109/Ｌ,，但臨床癥狀持續(xù)惡化：發(fā)熱、腎功能惡化,、血壓下降,，逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙，最后病危,。家屬要求出院,，共住院2周。出院后不久死亡,。患者本身因素加劇了MTX的毒性,，應(yīng)減量服用本例患者年齡72歲,，屬于高齡，糖尿病史12余年且血糖控制不佳,，有糖尿病腎病和常年服用激素類藥物史,。隨著年齡增長(zhǎng)，腎功能減退,，從而導(dǎo)致排泄減緩,，造成體內(nèi)藥物蓄積，是老年患者引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的常見(jiàn)原因,。對(duì)于有腎功能不全的患者,，應(yīng)采用低于常規(guī)劑量MTX。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重副作用,，應(yīng)即刻停藥,。對(duì)有明顯危險(xiǎn)因素的患者,，應(yīng)先試驗(yàn)性用藥5mg后,，看反應(yīng)結(jié)果再?zèng)Q定是否能安全應(yīng)用。本例治療中沒(méi)有做到這些,。第一次服藥后就出現(xiàn)了不良反應(yīng),，但沒(méi)有停藥，而且又服了第二次,。患者本身免疫功能較差,，應(yīng)用MTX后“雪上加霜”小劑量的MTX主要表現(xiàn)為免疫抑制作用，故長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加感染的發(fā)生率,。而本例患者系短期服用MTX,，死因是骨髓嚴(yán)重抑制后機(jī)體免疫機(jī)能下降而臨床繼發(fā)感染，同時(shí)患者本身為12余年糖尿病,，血糖控制不佳,，身體免疫功能本來(lái)就較差?；颊唠m經(jīng)積極治療,，通過(guò)使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子和積極抗感染治療，白細(xì)胞有所回升,，但也無(wú)濟(jì)于事,，提示患者個(gè)體因素對(duì)MTX致嚴(yán)重骨髓抑制的救治成功與否起到關(guān)鍵作用。以上1,、2兩條說(shuō)明本例患者治療中MTX的選藥適宜性方面是欠妥的,。MTX的不良反應(yīng)主要為明顯的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少,。國(guó)內(nèi)外MTX治療RA多采用小劑量每周1次（7.5～25mg）的給藥方法,，大部分接受小劑量MTX治療的患者均表現(xiàn)出良好的耐受性,。但不同患者對(duì)于MTX的敏感性及耐受性存在明顯個(gè)體差異，文獻(xiàn)顯示,，少數(shù)患者對(duì)MTX存在高敏,，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，極少數(shù)患者短期小劑量使用即可出現(xiàn),，甚至死亡[1-3],。本例屬于這種情況。因此,，MTX服藥初始階段定期檢查白細(xì)胞水平是必要的,。本例患者若能在第1次服用MTX后就及時(shí)檢測(cè)白細(xì)胞水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn),，及時(shí)停藥和采取相應(yīng)干預(yù)措施,，就有可能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。塞來(lái)昔布可增加MTX體內(nèi)的蓄積 塞來(lái)昔布屬于非類固醇藥,，也常和MTX聯(lián)合應(yīng)用于治療RA,。但對(duì)MTX存在高敏的患者，應(yīng)考慮到兩者的體內(nèi)互相作用所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),。非類固醇藥能減緩MTX的排泄,，競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管分泌MTX的功能，而且還可通過(guò)抑制前列腺素合成導(dǎo)致腎血流量減少,，從而延緩MTX的排泄而增加MTX的體內(nèi)蓄積,。研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹是MTX治療RA誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高的一個(gè)保護(hù)因素,，即羥氯喹與MTX聯(lián)合治療RA時(shí),，可減少因MTX引起肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率。羥氯喹最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為眼部不適,、腫脹等,，少數(shù)發(fā)生白細(xì)胞減少的情況多見(jiàn)于用藥后期，且通常癥狀較輕,，而短期使用造成骨髓嚴(yán)重抑制的情況尚未有報(bào)道,。但在羥氯喹合并服用MTX的情況下，對(duì)骨髓的抑制作用是否會(huì)增強(qiáng),，有待進(jìn)一步的研究,。對(duì)抗MTX骨髓抑制可選甲酰四氫葉酸或亞葉酸鈣MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，其抗腫瘤機(jī)理及骨髓抑制機(jī)理都與體內(nèi)葉酸代謝有關(guān),。對(duì)抗其嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)應(yīng)及時(shí)給予甲酰四氫葉酸或亞葉酸鈣,，以免貽誤搶救時(shí)機(jī)。但本例治療中沒(méi)有選用這類制劑,。此外,，MTX治療RA常見(jiàn)不良反應(yīng)還有肝毒性,、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)及肺毒性,，其應(yīng)對(duì)方法可參考相關(guān)文獻(xiàn),。不難看出，MTX治療RA發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)因素很多,，如患者高齡,、糖尿病、腎功能不全,、高敏性,、合并用藥、用藥過(guò)程的嚴(yán)密監(jiān)測(cè),、及時(shí)停藥和解毒藥物的正確選用等等,。這些如果都注意到了，才能做到合理用藥,、安全用藥,。（特別提醒：本文案例中患者長(zhǎng)期從外地自購(gòu)“風(fēng)濕骨友靈膠囊”服用，經(jīng)藥檢部門(mén)驗(yàn)證,，此藥是含有激素的假藥,。患者長(zhǎng)期服用這種含有激素的假藥,，可能造成免疫功能低下，與患者最終感染死亡有一定關(guān)系,。因此提醒患者,，購(gòu)藥一定要到正規(guī)醫(yī)院或藥店，并要看清“國(guó)藥準(zhǔn)字”批文,，切不可不經(jīng)醫(yī)生處方,，私自外購(gòu)藥品服用，一旦購(gòu)服假藥,，悔之晚矣?。?/span>參考文獻(xiàn)： [1]馬志敏，鄧麗麗,，羅彥玲．甲氨蝶呤致骨髓抑制1例[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志,，1999，34(3)：194． [2]周惠瓊,，吳東海,，馬麗．短期小劑量甲氨蝶呤導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)臨床分析[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2002,，6(2)：135-138． [3]馬麗,，林冰,，趙孟君，等．小劑量甲氨蝶呤致嚴(yán)重不良反應(yīng)一例[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,，2000,，4(1)：61． [4]王旻晉，武永康,，林輝．甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施[J]．華西醫(yī)學(xué),，2013，28(6)：940-943． [5]李林泉,，甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)不良反應(yīng)[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,，2013，7（18）135-136. [6]孟擁軍,，朱蓓德.1例甲氨蝶呤致臨床死亡的用藥分析[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,，2014，32（5）：396-397. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道
本文作者：常怡勇 本文審核：常怡勇副主任藥師 責(zé)任編輯：卡帶
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