免疫治療，可以稱得上是腫瘤治療史上里程碑式的進展,。它與靶向,、放療、化療不同的是,，可以依靠自身免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞和腫瘤組織,。近年來，K藥,、T藥陸續(xù)獲得FDA批準用于晚期三陰乳腺癌,，昨日（7月27日），F(xiàn)DA正式批準帕博利珠單抗（Keytruda）用于治療高危,、早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者,，聯(lián)合化療作為新輔助治療，然后繼續(xù)作為單藥作為手術(shù)后的輔助治療,。但是在同一天（7月27日）,，羅氏已撤回其阿特珠單抗(Tecentriq) 的使用擴展到歐洲早期或局部晚期三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者的治療的申請。幾家歡喜幾家愁的畫面感撲面而來~

K藥治療高危早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者,，聯(lián)合化療作為新輔助治療，然后以單藥繼續(xù)為術(shù)后輔助治療的批準基于一項名為KEYNOTE-522的III期臨床試驗結(jié)果,。

在KEYNOTE-522試驗中,，所有入組的患者按 2:1 的比例隨機接受每 3 周 200 毫克的K藥（n = 784）或安慰劑（n = 390）。 所有患者都接受了 4 個周期的卡鉑+紫杉醇治療，以及 4 個周期的阿霉素或表柔比星+環(huán)磷酰胺,。并且手術(shù)后治療組的患者繼續(xù)輔助K藥治療 9 個周期或直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不能耐受的毒性,。無事件生存率（EFS）和病理完全緩解 (pCR) 是該研究的雙重主要終點。

中位隨訪 39.0 個月后,，與化療/安慰劑方案相比,，K藥方案將疾病進展風(fēng)險降低了 37%（HR，0.63,；95% CI,，0.48-0.82,；P = .00031）,。此外，與化療/安慰劑方案相比,，K藥方案還將死亡風(fēng)險降低了 28%（HR,，0.72；95% CI,，0.51-1.02,；P = .03214），但是這一區(qū)別尚未達到統(tǒng)計顯著水平,，沒有統(tǒng)計學(xué)意義,。

在 2019 年 ESMO 大會期間提交的第一次中期分析數(shù)據(jù)表明，在接受K藥治療方案的患者中,，有64.8% 的患者（n = 401）觀察到了 pCR,，而在單獨接受化療的患者中為 51.2%（n = 201；P = .00055）,。且無論 pCR 定義如何,，都能從K藥免疫治療方案中獲益。

在 498 名 PD-L1 陽性患者（定義為綜合陽性評分 (CPS) 為 1 或更高）的亞組中,，K藥研究組的 pCR 率為 68.9%,，而安慰劑組為 54.9%，增加了 14 %（CI,，5.3-23.1）,；在 97 名 PD-L1 陰性（定義為 CPS 小于 1）的患者中，研究組和對照組的 pCR 率分別為 45.3% 和 30.3%,，增加了 15%（CI,，-3.3 -36.8 ）。3 年時,，84.5% 接受K藥聯(lián)合化療的患者存活并且沒有發(fā)生 EFS 事件,，而單獨接受化療的患者中有 76.8%。

圖片來源：八卦小和尚（感謝分享,！~）

此外,，在預(yù)先指定的 EFS 探索性亞組分析中,，發(fā)現(xiàn)K藥治療方案獲得的益處與 PD-L1 的表達狀態(tài)無關(guān)。在 973 名 PD-L1 陽性患者中,，K藥+化療與單獨化療相比,，將 EFS 風(fēng)險降低了 33%（HR，0.67,；95% CI,，0.49-0.92）。在 197 名 PD-L1 陰性患者中,，K藥+化療與單獨化療相比,，將 EFS 事件的風(fēng)險降低了 52%（HR，0.48,；95% CI,，0.28-0.85）。

在安全性方面,，K藥組中觀察到≥3級與治療相關(guān)的AE（TRAE）發(fā)生率為5.7%（vs 1.9%）,。最常見的 TRAE 包括關(guān)節(jié)痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙癢（4.2% vs 2.2%）,。

相較于單獨化療新輔助,，K藥+化療作為新輔助方案后K藥單藥輔助給EFS帶來了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善，K藥也因此成功成為首個獲批TNBC的新輔助/輔助治療的anti-PD-1療法,，造福更多乳腺癌患者,。

2020年11月13日,，F(xiàn)DA加速批準K藥與化療聯(lián)用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者,。

此次獲批是基于ASCO大會上公布的KEYNOTE-355研究,。該研究納入了未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期三陰乳癌，以2:1的比例隨機分組至K藥+化療組或單純化療組,，化療可以是白蛋白紫杉醇,、紫杉醇或吉西他濱。并進一步按照PDL1≥10%,、≥1%進行亞群劃分,。主要研究終點為：（1）PD-L1表達陽性b患者和ITT人群PFSa（CPS≥10 vs CPS≥1）；(2)PD-L1表達陽性b患者和ITT人群OSa（CPS≥10 vs CPS≥1）,。

結(jié)果顯示,，各組75.1%的患者PDL1表達≥1%，38%左右的人群PDL1表達≥10%。患者在PDL1≥10%的人群,，K藥聯(lián)合化療對比化療用于一線治療PD-L1陽性（CPS≥10）mTNBC有統(tǒng)計學(xué)意義且顯著提高PFS,，分別為9.7vs5.6月，HR0.65,，P=0.0012,。PDL1≥1%和ITT患者組雖然也能獲益，HR分別為0.74,、0.82,，但是P值均未達到預(yù)設(shè)終點，無統(tǒng)計學(xué)差異,。

在 ITT 人群中,，研究組和對照組的中位 PFS 分別為 7.5 個月和 5.6 個月；這轉(zhuǎn)化為疾病進展或死亡風(fēng)險降低 18%（HR,，0.82,；95% CI,，0.69-0.97）,。

TRAE 包括貧血（分別為 48.9% 和 45.9%）、中性粒細胞減少（41.1% vs 38.1%）,、惡心（39.3% vs 40.9%）,、脫發(fā)（ 33.1% vs 33.5%）、疲勞（28.5% vs 29.5%）,、中性粒細胞計數(shù)減少（22.2% vs 26.3%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（20.5% vs 16.4%）,。

在2021 NCCN乳腺癌指南中新增了K藥聯(lián)合化療一線治療晚期三陰乳腺癌，在中國CSCO指南中也首次在三陰乳腺癌中提出化免聯(lián)合的療法,，并列為二級推薦,。

7月27日,，根據(jù) ESMO 發(fā)布的一份新聞稿,，羅氏已撤回其阿特珠單抗(Tecentriq) 的使用擴展到歐洲早期或局部晚期三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者的治療的申請。該適應(yīng)癥的撤回是基于IMpassion031的研究結(jié)果,，該研究共入組333例患者,，1：1隨機接受阿替利珠單抗+化療或安慰劑+化療。主要研究終點是在意向治療（ITT）人群和PD-L1陽性人群中評估pCR,，次要終點包括總生存期（OS）,、無事件生存期、無病生存期和生活質(zhì)量指標,。

結(jié)果表明,，58% (95% CI, 50%-65%) 的患者在接受T藥治療方案后出現(xiàn)病理完全緩解 (pCR)，而單獨接受化療的患者為 41% (95% CI, 34%-49%) （95% CI，6%-27%,；單方面P = .0044）,。在具有 PD-L1 陽性的患者亞組中，研究組和對照組的PCR率分別為 69%（95% CI,，57%-79%）和 49%（95% CI,，38%-61%）。安全性數(shù)據(jù)與既往研究結(jié)果一致,，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號,。

“此次撤回是基于人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會認為提供的 IMpassion031 研究數(shù)據(jù)不允許委員會得出在擬議適應(yīng)癥中使用 [atezolizumab] 的積極利益風(fēng)險平衡的結(jié)論?！?Roche Registration GmbH 在給 EMA 的信中表示,，“但是該撤回對正在進行的阿特珠單抗作為單一療法或與其他藥物聯(lián)合的臨床試驗沒有任何影響?！?/span>

本次羅氏在歐洲的撤回我們深表遺憾,，但是其治療晚期PD-L1陽性三陰乳腺癌的適應(yīng)癥不受影響。

2019 年 3 月,，F(xiàn)DA 批準該組合用于腫瘤表達 PD-L1 陽性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 成人患者。T藥+化療的組合以經(jīng)典的Impassion130研究結(jié)果成為了首個FDA獲批的三陰乳癌化免方案,。

該試驗結(jié)果顯示,，相對于白紫單藥組（n=451），化免聯(lián)合組（n=451）PFS顯著延長,，中位PFS分別為7.2個月和5.5個月（HR 0.8,，95%CI：0.69-0.92，P=0.002）,。在PD-L1陽性亞組：T藥聯(lián)合組對比安慰劑組進展或死亡風(fēng)險顯著降低,，中位PFS分別為7.5個月和5.0個月（HR 0.62，95%CI：0.49-0.78）,，1年的PFS率,，T藥組也高于安慰劑組，分別為29.1%和16.4%,。

OS分析中,，在PD-L1陽性患者中，T藥+白蛋白紫杉醇組對比安慰劑+白蛋白紫杉醇組,，中位OS分別為25個月和18個月（HR 0.71,，95% CI: 0.54-0.93），延長了7個月,。

在今年的2021 ASCO大會上再次對Impassion130研究結(jié)果進行分析,，再次明確了其獲益人群,，雖然T藥+白蛋白紫杉醇的組合可以讓所有TNBC患者都獲得PFS獲益，但只有PD-L1 IC+炎癥型腫瘤患者可以從中獲得OS獲益,。

2021 CSCO指南基于Impassion130結(jié)果首次將化免聯(lián)合列為二級推薦,，對于化療耐藥后的三陰乳癌患者推薦行白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑?？隙嗽摻M合的療效,。