【古文出處】

“摧其堅(jiān),，奪其魁,，以解其體。龍戰(zhàn)于野,，其道窮也” 《三十六計(jì)》

【譯文】

摧毀敵人所依靠的力量,，抓獲敵人的將領(lǐng)，就能夠使敵人徹底地瓦解,。這個(gè)道理就像龍出大海,，戰(zhàn)于郊野，必然陷于窮途末路一樣,。 

代表藥物：Sofosbuvir（Sovaldi）

丙型肝炎病毒(hepatitisC virus, HCV)感染是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,。據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全世界HCV的感染率約為2.8%,，大約有1.85億人感染HCV,，每年由HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約為35萬(wàn)。丙肝是一種具有緩慢進(jìn)展性并可能致癌的嚴(yán)重疾病,。通常丙肝病毒感染后,，只有約20%患者可以自愈，80%轉(zhuǎn)為慢性,。丙肝病毒隱蔽性極強(qiáng),，漏診率高達(dá)90%，可在人體內(nèi)潛伏10-20年,。丙型肝炎病毒主要在肝細(xì)胞中復(fù)制,，損害肝細(xì)胞，隨著疾病的進(jìn)展,，肝細(xì)胞會(huì)不斷產(chǎn)生炎癥,、變性、壞死,，進(jìn)而發(fā)展成為肝硬化,、肝衰竭甚至肝癌,。

從1989年首次發(fā)現(xiàn)丙肝病毒以來(lái)，人類(lèi)就開(kāi)始了探索藥物治療戰(zhàn)勝丙肝的歷程,。1991年,，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了丙型肝炎的藥物治療—干擾素α-2b。 干擾素（Interferon,，IFN）是正常細(xì)胞在病毒等適宜誘生劑的作用下所產(chǎn)生的一種生物活性物質(zhì),，其本質(zhì)是糖蛋白。在病毒復(fù)制周期中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié),，IFN均可作用于靶細(xì)胞(而非病毒),，通過(guò)阻滯病毒復(fù)制，或通過(guò)誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)干擾病毒復(fù)制,，以抗病毒感染,。病毒的進(jìn)入細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄,、RNA定植,、翻譯、病毒成熟,、裝配及釋放等多個(gè)環(huán)節(jié),，均可能成為IFN的作用靶點(diǎn)。IFN抗病毒感染是一個(gè)各類(lèi)通路信號(hào)傳導(dǎo)相互交錯(cuò)的過(guò)程,。

于是研究者開(kāi)始嘗試聯(lián)合治療,。1994年，Brillanti等第一次研究干擾素和另外一種核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥-利巴韋林（RBV）聯(lián)合治療丙肝的療效,。結(jié)果表明,，聯(lián)合治療組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率高于單用干擾素治療組，隨訪(fǎng)9個(gè)月,，聯(lián)合治療組僅1例患者復(fù)發(fā),，而單用干擾素組全部復(fù)發(fā)。干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療可使SVR提高至約為40%,。從此,，丙肝的治療進(jìn)入干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療的時(shí)代。

雖然干擾素和利巴韋林的聯(lián)合治療大大提高了病人的SVR，但是仍有相當(dāng)一部分患者不能治愈或無(wú)法耐受該治療方案,。2011年以來(lái),，針對(duì)HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物迅速發(fā)展，明顯提高了療效,，這些藥物統(tǒng)一命名為抗HCV的DAAs（direct-actingantiviral agents）,，主要包括非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural)NS3/4A蛋白酶抑制劑(PI)、NS5A抑制劑和NS5B核苷與非核苷聚合酶抑制劑等,。

HCV基因組為單股正鏈RNA,，全長(zhǎng)約9600堿基?；蚪M兩側(cè)分別為5′和3′非編碼區(qū),，中間為開(kāi)放讀碼框(ORF)，可編碼長(zhǎng)為3300氨基酸殘基的前體多聚蛋白,，分為結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū),。結(jié)構(gòu)區(qū)包括核心蛋白區(qū)(C)和兩個(gè)包膜蛋白區(qū)(E1、E2),，分別編碼核心蛋白和包膜蛋白,。非結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)包括NS2、NS3,、NS4和NS5區(qū),，編碼功能蛋白，如蛋白酶(NS2,、NS3和NS4A區(qū)),，螺旋酶(NS3)以及依賴(lài)RNA的RNA聚合酶(NS5B區(qū))。雖然非結(jié)構(gòu)蛋白不是病毒顆粒的組成部分,，但在病毒復(fù)制中起到非常重要的作用,，都是DAAs的治療靶點(diǎn)。

Sofosbuvir是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的NS5B抑制劑,。FDA于2013年12月6日正式批準(zhǔn)美國(guó)吉利德(Gilead)公司的Sovaldi(Sofosbuvir)用于慢性HCV感染患者的治療,。Sofosbuvir也是首個(gè)用于治療某些類(lèi)型HCV感染而無(wú)需同時(shí)使用干擾素的有效且安全的藥物。Ⅱ期臨床PROTON研究探索Sofosbuvir聯(lián)合PEG-IFN,、RBV治療GT1型患者的效果,，結(jié)果表明，GT1型患者接受Sofosbuvir聯(lián)合PEG-IFN,、RBV治療12周, 繼續(xù)PEG-IFN及RBV治療12-36 周, SVR可達(dá)91%,。

  

雖然Sofosbuvir聯(lián)合PEG-IFN、RBV的治療使GT1型丙肝患者SVR較單用PEG-IFN-RBV有大幅提升,，但是仍然避免不了PEG-IFN不良反應(yīng),。2016年,，吉利德公司又推出了Sofosbuvir與Velpatasvir（另一種NS5A抑制劑）的復(fù)合制劑，商品名Epclusa,，俗稱(chēng)吉三代,，這個(gè)組合適合全部六種基因型丙肝患者，它是全球唯一一個(gè)全口服,，單一片劑的丙肝新藥,，藥效優(yōu)且副作用比較小，治療時(shí)間短,。這是丙肝治療的又一次重大突破,。它基本上實(shí)現(xiàn)了丙肝患者的完全治愈。    

從丙肝藥物的發(fā)展過(guò)程可以看到,，只有找到真正關(guān)鍵有效的靶點(diǎn),，才能設(shè)計(jì)出安全，高效的藥物,，實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)勝病魔的偉大愿景,。